Junio 2022: Según los resultados de un estudio publicado recientemente por Medicina de Stanford en ratones, un tratamiento contra el cáncer que hace uso de las propias células inmunitarias modificadas genéticamente del paciente para atacar las células cancerosas es más seguro y eficaz cuando se puede activar y desactivar mediante un medicamento oral.
El primer tratamiento, que ahora se conoce comúnmente como terapia de células CAR-T, ha demostrado un éxito notable en la lucha contra una variedad de cánceres de la sangre. Sin embargo, debido al hecho de que algunos pacientes tienen una reacción inmunitaria a las células modificadas que es potencialmente fatal, la terapia CAR-T generalmente se reserva para su uso solo después de que se hayan explorado otros tratamientos primero.
También ha tenido una menor tasa de éxito en el tratamiento de pacientes que tienen tumores sólidos, como los que se encuentran en los cánceres de cerebro y hueso. Los investigadores creen que esto se debe al hecho de que las células CAR-T son susceptibles de recibir una cantidad excesiva de señales, lo que hace que se agoten antes de que puedan erradicar los tumores sólidos. Además, a diferencia de los cánceres de sangre, es difícil identificar dianas moleculares en tumores sólidos. Estos objetivos moleculares deben estar presentes solo en las células cancerosas y no en el tejido normal para que sean opciones de tratamiento efectivas.
Los investigadores de Stanford idearon una terapia de células CAR-T modificada que llaman SNIP CAR-T. Esta terapia se activa tomando un medicamento oral para la hepatitis que la Administración de Drogas y Alimentos ya ha dado luz verde para su uso en humanos. (Las células SNIP CAR-T están inactivas si no se administra el medicamento).
Aquellos pacientes que corren el riesgo de tener una reacción adversa a las células genéticamente modificadas están protegidos por un mecanismo a prueba de fallas llamado la capacidad de usar medicamentos para modular el nivel de actividad de las células después de haber sido reinfundidas en el paciente. Los investigadores también descubrieron que las células CAR-T modificadas eran significativamente más efectivas para combatir los cánceres sólidos en ratones de laboratorio. Ellos teorizan que este podría ser el caso porque las células experimentaron períodos breves y repetidos de descanso mientras la medicación diaria se metabolizaba en los cuerpos de los animales.
Crystal Mackall, MD, profesora de la familia Ernest y Amelia Gallo, así como profesora de pediatría y medicina, declaró que habían desarrollado una terapia CAR-T "controlada a distancia" que podía personalizarse para cada paciente individual. “Estas células CAR-T modificadas genéticamente no solo son más seguras, sino que también son más poderosas y versátiles que las células CAR-T que se desarrollaron originalmente. Es un sistema bastante de alta tecnología considerando todas las cosas”.
Mackall es el autor principal del estudio y se publicó en línea el 27 de abril en la revista Cell. El autor principal del estudio es Louai Labanieh, estudiante de posgrado.
Según Labanieh, "Me sorprendió el grado en que las células SNIP CAR-T eran mejores que la terapia CAR-T convencional". “Las células SNIP CAR-T curaron completamente ratones con tumores sólidos en el hueso y el sistema nervioso”, en contraste con el tratamiento CAR-T convencional, que fue un completo fracaso.
Debido a que la FDA ya ha dado su bendición al medicamento oral que estimula la actividad de las células SNIP CAR-T, los investigadores son optimistas de que podrán comenzar ensayos clínicos en personas que tienen tumores sólidos dentro de los próximos 24 meses.
Poner a trabajar a las células inmunitarias
Las células CAR-T son células inmunitarias llamadas células T que se recolectan de un paciente y se modifican genéticamente en un laboratorio para reconocer y atacar las células cancerosas con una molécula específica en sus superficies. Estas células luego se usan para producir células CAR-T. Luego, las células CAR-T se pueden usar para tratar pacientes. Después de eso, los antígenos se reintroducen en el paciente para combatir la enfermedad. Cuando el receptor en la célula CAR-T se une al objetivo en la célula cancerosa, inicia una reacción en cadena dentro de la célula CAR-T que envía una señal a la célula para que destruya la célula cancerosa.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la aprobación inicial para el uso de la terapia con células CAR-T en 2017 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños y adultos jóvenes. Desde entonces, también ha sido aprobado para su uso en adultos que padecen una variedad de otras formas de cáncer de la sangre, como el mieloma múltiple y algunos tipos distintos de linfoma. Actualmente, los investigadores están probando las células CAR-T que reconocen otras moléculas o dos objetivos moleculares en lugar de uno. La forma original de la terapia se dirige a una molécula en la superficie de las células cancerosas llamada CD19.
El objetivo de Labanieh era diseñar un sistema CAR-T que, una vez que las células se habían trasplantado nuevamente al paciente, pudiera monitorearse y ajustarse fácilmente. Lo hizo introduciendo una proteína viral conocida como proteasa en las células CAR-T. El receptor CAR-T, que se encuentra en el lado citoplásmico de la membrana celular, es escindido por esta proteasa, que a su vez bloquea la cascada de señalización que inicia la actividad letal de las células. La proteasa se puede inactivar mediante el uso del medicamento grazoprevir, que está autorizado para su uso en el tratamiento de la hepatitis C. Las células están inactivas cuando el medicamento no está presente, pero tan pronto como está allí, se activan y comienzan a eliminar el cáncer. células del cuerpo.
En ausencia de grazoprevir, Labanieh y sus colegas demostraron que las células SNIP CAR-T se vuelven inactivas en ratones de laboratorio. Por otro lado, la proteasa pudo inhibirse y las células SNIP CAR-T pudieron activarse cuando se administró grazoprevir a los ratones por vía oral. En un modelo de ratón de toxicidad letal inducida por CAR-T, los ratones que fueron tratados con células SNIP CAR-T pudieron recuperarse después de suspender el tratamiento con grazoprevir. Esto demostró que el sistema tiene el potencial de actuar como una alternativa más segura para los pacientes que la terapia CAR-T convencional.
Según Labanieh, "esfuerzos previos para crear células CAR-T regulables por fármacos han producido sistemas que son muy quisquillosos o tienen fugas". Esta es la primera vez que hemos podido ajustar su actividad en un grado tan específico.
Además, Mackall afirmó que “cuando el sistema SNIP CAR-T con la dosis completa de grazoprevir está encendido, está a plena potencia”. “Y una vez que se acaba el grazoprevir, no hay más tratamiento. Esto es extremadamente importante para los pacientes que sufren de toxicidad. Tenemos la capacidad de detener la reproducción de las células, lo que le daría tiempo al paciente para mejorar. La mayoría de los otros interruptores de seguridad están destinados a eliminar las celdas CAR-T por completo o apagarlas permanentemente. Es posible que el paciente supere el tratamiento, pero no se curará de su cáncer.
Tratamiento de tumores sólidos
Cuando los investigadores probaron la capacidad de las células SNIP CAR-T para combatir cánceres sólidos en ratones, descubrieron que eran mucho más eficaces que la terapia CAR-T convencional. En muchos casos, los investigadores pudieron curar ratones que tenían un cáncer de cerebro conocido como meduloblastoma o un cáncer de hueso conocido como osteosarcoma.
Inesperadamente, también descubrieron que ajustar la dosis de grazoprevir hizo que las células CAR-T fueran más discriminatorias, dirigiendo su actividad letal hacia las células cancerosas con altos niveles de una molécula diana, mientras evitaban el tejido normal con niveles más bajos de la misma molécula. Este fue un descubrimiento importante porque explica cómo las células CAR-T pudieron distinguir entre las células cancerosas y el tejido normal. Según los investigadores, la capacidad de diseñar células CAR-T para reconocer moléculas diana que también están presentes en células sanas tiene el potencial de mejorar significativamente la capacidad de combatir tumores sólidos humanos.
Mackall caracterizó esta posibilidad como “una posibilidad realmente atractiva”. “Si somos capaces de reducir la actividad de las células SNIP CAR-T simplemente ajustando la dosis de grazoprevir, podremos individualizar con mucha precisión la terapia para cada paciente. Esto evitará la toxicidad o hará que las células CAR-T eliminen las células cancerosas en lugar del tejido normal. Creemos que este tratamiento para el cáncer es de próxima generación y revolucionará el campo de las células CAR-T.
Otros autores de Stanford incluyen a Robbie Majzner, MD, profesor asistente de pediatría; los académicos posdoctorales Dorota Klysz y Sean Yamada-Hunter, PhD; una investigadora científica senior llamada Elena Sotillo, PhD; los investigadores de ciencias de la vida Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath y Peng Xu, MD, PhD; José Vilches-Moure, DVM, PhD,
Este estudio fue posible gracias a la financiación de los Institutos Nacionales de la Salud (subvenciones U54 CA232568-01, DP2 CA272092 y U01CA260852), la Fundación Nacional de Ciencias, Stand Up 2 Cancer, el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer, Lyell Immunopharma, Virginia and Fondo DK Ludwig para la Investigación del Cáncer, el Instituto de Investigación del Cáncer, German Cancer Aid y otros.
En relación con el estudio, Labanieh, Mackall, Majzner y Lin figuran como coinventores de una patente. Mackall es uno de los cofundadores de tres empresas que actualmente trabajan en el desarrollo de terapias basadas en CAR-T. Estas empresas son Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences y Link Cell Therapies. Labanieh es consultor de Syncopation Life Sciences además de ser cofundador de la empresa. Labanieh, Majzner, Sotillo y Weber son consultores de Lyell Immunopharma y accionistas de la empresa.
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