Terapia de células T con CAR para el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Marzo de 2024: la terapia con células T con CAR es una posible estrategia de tratamiento del cáncer, especialmente en neoplasias malignas hematológicas. Sin embargo, su eficacia en tumores sólidos, como el cáncer de pulmón, es limitada debido a la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral. Los investigadores están desarrollando células CAR T de próxima generación para aumentar su infiltración, supervivencia y persistencia dentro de las neoplasias malignas. Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de los tratamientos con células T con CAR en el cáncer de pulmón, y algunos arrojan resultados prometedores. El escape de antígenos, las barreras inmunológicas y el daño fuera del tumor en el objetivo se encuentran entre los desafíos en el tratamiento con células T con CAR para el cáncer de pulmón. La ingeniería de construcciones CAR, la alteración del microambiente del tumor y el empleo de células T CAR disponibles en el mercado son algunas estrategias para abordar estos problemas.

Uno de los principales hospitales de China ha realizado con éxito ensayos de terapia con células T con CAR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. CAR T-Cell en todos estos cánceres es aplicable para pacientes después de algunas líneas de tratamiento, como cirugía, quimioterapia y radioterapia, pero que recayeron.

De todas las neoplasias malignas, el cáncer de pulmón tiene la mayor incidencia y tasas de mortalidad en todo el mundo. En el actual período de inmunoterapia se ha empleado una variedad cada vez mayor de medicamentos inmunoterapéuticos, en particular aquellos que se dirigen a anticuerpos monoclonales, en el tratamiento clínico de las neoplasias malignas, aunque todavía presenta numerosos inconvenientes. Además de utilizarse con éxito contra los cánceres hematológicos, las células T con receptor de antígeno quimérico modificado (CAR-T) también han creado nuevas oportunidades para la inmunoterapia de tumores sólidos, como el cáncer de pulmón. La falta de antígenos específicos de tumores apropiados, un microambiente tumoral inmunosupresor, un bajo nivel de penetración de células CAR-T en los tejidos tumorales, junto con efectos fuera del objetivo, etc., hacen que sea difícil atacar antígenos específicos del cáncer de pulmón con antígenos CAR-T modificados. Células T. Mientras tanto, debido a numerosas dificultades, como el síndrome de lisis tumoral, el síndrome de neurotoxicidad y el síndrome de liberación de citoquinas, el uso clínico de las células CAR-T todavía está restringido. Con el objetivo de ofrecer nuevas perspectivas y métodos para estudios preclínicos y ensayos clínicos de la terapia con células CAR-T para el cáncer de pulmón, en esta revisión describimos la estructura fundamental y las características de generación de las células CAR-T, resumimos las características típicas asociadas a tumores antígenos y resaltar los desafíos actuales.

La estructura de CARS

Desde su inicio, el uso de CAR en la terapia de células T ha pasado por cuatro generaciones iterativas, todas las cuales se basan en los dominios de señal intracelular de CAR. La primera generación de CAR tenía una actividad débil y un breve tiempo de supervivencia in vivo porque solo contenían la señal de reconocimiento del antígeno. El área de transducción de señales de los CAR de segunda y tercera generación, respectivamente, contenía una y dos moléculas coestimuladoras. Estos cambios se realizaron para aumentar la supervivencia, la citotoxicidad y la proliferación de las células T. Se mejoraron las moléculas coestimuladoras en los CAR, lo que mejoró el rendimiento de las células CAR-T. 4-1BB o CD28 son los dos dominios coestimuladores de segunda generación que se utilizan con mayor frecuencia. Además, se ha demostrado que la proteína activadora de DNAX 10 (DAP10) mejora la citotoxicidad, la producción de citocinas y la activación de células T. Sobre la base de líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se demostró un retraso en el crecimiento inicial del cáncer de pulmón y una mayor actividad antitumoral en modelos animales in vivo de xenotrasplante de cáncer de pulmón humano. Se agregaron citocinas proinflamatorias y ligandos coestimulantes en el diseño CAR-T de cuarta generación para ayudar a las células T a infiltrarse y superar las propiedades supresoras de la TME hostil.

Se ha demostrado que la amplificación y la eficacia antitumoral de las células CAR-T mejoran al mejorar la estructura del módulo extracelular además de los módulos de transducción de señales intracelulares. Según Qin et al., el fragmento variable monocatenario (scFv), que se une y fomenta la expansión, migración e invasión del grupo de células CAR-T de diferenciación 4 (CD4)+, se hizo más flexible mediante la adición de una estructura de bisagra. Aunque las células CAR-T de segunda generación continúan siendo el método estándar para la aplicación terapéutica, la arquitectura estructural de las CAR se mejora constantemente y es crucial para la eficacia de CAR. T

Terapia de células T con CAR en cáncer de pulmón y antígeno diana

Cuando el antígeno objetivo se expresa exclusivamente en células cancerosas o se sobreexpresa en todas o en la mayoría de las células de cáncer de pulmón en comparación con las células normales, este es el mejor objetivo para el tratamiento con células CAR-T. Aunque se ha encontrado una gran cantidad de antígenos asociados a tumores (TAA) en cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), solo unos pocos de estos antígenos han sido el objetivo específico de las células CAR-T (8). Además, algunos de estos antígenos objetivo también se expresan débilmente en tejidos sanos, lo que les da a algunas células CAR-T la capacidad de atacar células sanas.

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), mesotelina (MSLN), antígeno de células madre de próstata (PSCA), mucina 1 (MUC1), antígeno carcinoembrionario (CEA), receptor huérfano similar a la tirosina quinasa ( ROR1), el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y CD80/CD86 se encuentran entre los objetivos que se están estudiando actualmente para CAR.

Paciente con cáncer de pulmón sometido a terapia de células T con CAR

En noviembre de 2009, el paciente encontró una masa en el pulmón izquierdo y se sometió a una cirugía radical por cáncer de pulmón izquierdo. Patología: adenocarcinoma de pulmón;
Desde enero de 2013 hasta enero de 2017, se produjeron tres metástasis cerebrales, y la cirugía y la radioterapia se administraron sucesivamente con un control deficiente;
Desde marzo de 2017 hasta septiembre de 2017, para las metástasis cerebrales, se administraron células mesoCAR-αPD1 que expresan el anticuerpo PD-1 durante 6 ciclos de tratamiento. Después del tratamiento, se evaluó la PR y los tumores se redujeron significativamente con solo una pequeña cantidad de residuo.

Terapia CAR T-Cell en China

Terapia de células CAR-T en China está creciendo a un ritmo muy rápido. Resultados de Terapia de células T con CAR en China y la tasa de curación general se encuentra entre las mejores del mundo en la actualidad. Hay más de 300 ensayos clínicos que se están llevando a cabo en China para la terapia de células CAR T. China es uno de los primeros países en ofrecer terapia de células T con CAR después  Estados Unidos de America & UK. En cuanto al número de ensayos clínicos CAR-T, China ocupa el segundo lugar después de EE. UU., registrando aproximadamente el 33 % de los ensayos en todo el mundo. El número de terapias de células T con CAR en desarrollo clínico se ha disparado en los últimos años. Actualmente, en China, hay más de 300 ensayos clínicos en curso en neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved Terapia de células T con CAR for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. China ha aprobado recientemente la terapia CAR T-Cell para algunos cánceres sólidos. Es probable que los pacientes de todo el mundo se beneficien de este desarrollo.

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¿Qué es la terapia con células T con CAR (receptores de antígenos quiméricos)?

La terapia CAR T-Cell es una forma de inmunoterapia que utiliza células T especialmente modificadas que forman parte de nuestro sistema inmunitario para combatir el cáncer. Se recolecta una muestra de células T de pacientes de la sangre, luego se modifica para producir estructuras especiales llamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR) en su superficie. Cuando estas células CAR modificadas se reinfunden en el paciente, estas nuevas células atacan el antígeno específico y matan las células tumorales.

¿Cómo funciona la terapia CAR T-Cell?

CAR T-cell therapy takes help from body’s own immune system to attack and kill cancer cells. This is done by removing some specified cells from the blood of the patient, modifying them in the lab and re-injecting them into the patient. CAR T-cell therapy has produced very encouraging results in Non-Hodgkin lymphoma and thus approved by FDA.

¿Quiénes son los candidatos adecuados para la terapia con células T con CAR?

En la actualidad, la FDA ha aprobado la terapia de células T con CAR para algunas formas de linfoma no Hodgkin agresivo y refractario y leucemia linfoblástica aguda recidivante y refractaria. El paciente debe enviar informes médicos completos para determinar el uso de la terapia de células T con CAR para su tratamiento.

Criterios de inclusión para la terapia con células T con CAR:

1. Pacientes con linfoma de células B CD19 + (al menos 2 regímenes de quimioterapia combinada previos)

2. Tener entre 3 y 75 años

3. Puntuación ECOG ≤2

4. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en orina y dar negativo antes del tratamiento. Todas las pacientes aceptan utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el período de prueba y hasta el seguimiento por última vez.

Criterios de exclusión para la terapia con células T con CAR:

1. Hipertensión intracraneal o inconsciencia

2. Insuficiencia respiratoria

3. Coagulación intravascular diseminada

4. Hematosepsis o infección activa no controlada

5. Diabetes no controlada

Ventajas de la terapia CAR T-Cell

1. > 5000 casos CAR T realizados por médicos altamente capacitados.
2. Los hospitales en China han desarrollado más tipos de células CAR T, incluidos CD19 y CD 22, que cualquier otro país del mundo.
3. China está llevando a cabo más de 300 ensayos clínicos sobre la terapia con células T con CAR. Más que cualquier otro país del planeta.
4. El efecto clínico de CAR T Cell es similar al de EE. UU. O de cualquier otro país y, a veces, mejor.

Proceso de tratamiento para la terapia de células T con CAR

• Evaluación completa del paciente
• Recolección de células T del cuerpo
• Luego, las células T se diseñan en el laboratorio.
• A continuación, se multiplican las células T genéticamente modificadas mediante su cultivo en el laboratorio. Estas células se congelan y luego se envían a los centros de tratamiento.
• Antes de la infusión, el paciente puede recibir quimioterapia para el cáncer. Esto ayuda a que la terapia funcione mejor.
• Poco después de la quimioterapia, las células CAR T se infunden mediante un proceso similar a la infusión de sangre.
• Hay un período de recuperación de 2-3 meses para el paciente.

Marco de tiempo para la terapia de células T con CAR

1. Examen y prueba: una semana

2. Pretratamiento y recolección de células T: una semana

3. Preparación y devolución de las células T: dos o tres semanas

4. Primer análisis de eficacia: tres semanas

5. 2º Análisis de efectividad: tres semanas.

Efectos secundarios de la terapia con CAR T-Cell

Los efectos secundarios comunes de la terapia con células T con CAR incluyen:

• síndrome de liberación de citoquinas
  En algunos casos, los pacientes pueden desarrollar síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, heces blandas y dolores musculares o articulares. También puede causar presión arterial baja, dificultad para respirar y frecuencia cardíaca acelerada. Estos efectos secundarios se deben a la liberación de citocinas por parte de las células inmunitarias durante la terapia de células T con CAR. Estos síntomas suelen ser leves, pero pueden ser graves y potencialmente mortales en algunos pacientes.
• Eventos neurológicos
  Pueden ocurrir eventos neurológicos que pueden ser graves en algunos pacientes. Tales eventos incluyen encefalopatía (lesión y disfunción cerebral), confusión, dificultad para hablar, agitación, convulsiones, somnolencia, estado alterado de conciencia y pérdida del equilibrio.
• Neutropenia y anemia
  Algunos pacientes pueden desarrollar neutropenia o recuento bajo de glóbulos blancos. De manera similar, también puede ocurrir anemia o recuento bajo de glóbulos rojos debido a esta terapia.
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  Afortunadamente, la mayoría de estos efectos secundarios suelen resolverse por sí solos o pueden controlarse con el uso de medicamentos.

¿Qué tan efectiva es la terapia con CAR T-Cell?

La terapia de células T con CAR para el tratamiento del linfoma y otros cánceres de la sangre ha mostrado resultados prometedores. Desde el tratamiento con células T con CAR, muchos pacientes que previamente habían recaído tumores sanguíneos tuvieron resultados prometedores y ninguna evidencia de cáncer. También ha ayudado en la rehabilitación de pacientes que anteriormente no habían respondido a la mayoría de las terapias tradicionales contra el cáncer.

Sin embargo, se necesitan estudios a más largo plazo para una población de pacientes más grande para validar la eficacia de este tratamiento. Los experimentos a gran escala también ayudarían a determinar la probabilidad de efectos secundarios y las formas correctas de tratarlos.

¿Cuánto cuesta la terapia CAR T-Cell?

China es líder mundial en terapia celular CAR-T y BMT. Hasta ahora hay más de 300 ensayos clínicos con células CAR-T en curso. El tratamiento CAR-T de China es el más económico del mundo. ¡Porque la preparación de células CAR-T ahora es gratis! Los pacientes sólo tienen que pagar por el tratamiento y los servicios. El coste total del tratamiento rondará los 60,000 - 80,000 dólares.

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¿Cómo puedo tomar la terapia CAR T-Cell en China?

El paciente puede llamar al +91 96 1588 1588 o enviar un correo electrónico a cancerfax@gmail.com con los detalles del paciente y los informes médicos y organizaremos una segunda opinión, un plan de tratamiento y una estimación de gastos.