Imunoonkologie je způsob léčby rakoviny pomocí imunitního systému těla. Technologie BiTE (bispecific T-cell engagementr) je cílená imuno-onkologická platforma, která váže pacientovy vlastní T buňky na rakovinné buňky. Protože technologie BiTE je flexibilní, je snadné vyrobit molekuly, které napadají nádorově specifické antigeny, což umožňuje imunoonkoterapii. Blinatumomab byl první standardní molekulou BiTE, která byla schválena. Zaměřuje se na povrchové antigeny CD19 na B buňkách a většinou není ovlivněn genetickými změnami nebo únikovými mechanismy uvnitř buněk. Více molekul BiTE se vyrábí pro léčbu jiných krevních rakovin (jako je mnohočetný myelom, akutní myeloidní leukémie a B-buňky non-Hodgkinův lymfom) a solidní nádory (jako je rakovina prostaty, glioblastom, rakovina žaludku a malobuněčná rakovina plic). Vyrábějí se také molekuly BiTE, které mají delší poločas rozpadu než ty standardní. Díky technologii BiTE by pokroky v imunoonkologii mohly usnadnit léčbu krevních i solidních nádorů a zvýšit jejich účinnost při použití s jinými způsoby léčby.
Co je BiTe terapie?
Imunoonkologické terapie jsou vědecky ověřené způsoby léčby různých typů pevných a rakoviny krve. Hematologické rakoviny jsou vhodné pro léčbu zaměřenou na imunitní systém, protože rakovinné krvinky se pohybují s imunitními buňkami. Několik imunoterapie na léčbě rakoviny se pracuje.
Monoklonální protilátkové inhibitory kontrolních bodů, které zastavují vazbu kontrolních proteinů (jako PD-1 a CTLA-4), jsou užitečné proti mnoha typům rakoviny. Fungují dobře a jsou bezpečné pro mnoho solidních nádorů, zejména pokud jsou zaměřeny na PD-1. Tyto léky úspěšně léčí nemalobuněčný karcinom plic, ledvin a močového měchýře. Ale mnoho lidí nereaguje na inhibitory kontrolních bodů nebo po jejich užití znovu onemocní. Kromě ne-Hodgkinů lymfomVětšina výsledků u hematologických karcinomů byla zklamáním, zejména u myelomu a leukémie, kde se celková míra odpovědi ve schválených indikacích pohybuje od 12.0 % do 48.5 %.8-15.
Jiná imuno-onkologická léčba má naopak vyšší úspěšnost. Chimérické antigen-receptorové (CAR) terapie T-buňkami mění pacientovy T buňky tak, aby napadly specifický buněčný antigen, jako je CD19 při léčbě malignit B-buněk a antigen maturace B-buněk (BCMA) při léčbě mnohočetný myelom (MM). Léčba T-buňkami CAR se ukázala jako slibná při léčbě hematologických rakovin. Nebyly tak účinné při léčbě pevných nádorů, ale byly s nimi zaznamenány dobré výsledky neuroblastomnádory receptoru lidského epidermálního růstového faktoru a nemalobuněčný karcinom plic. Genetická modifikace a in vitro množení T buněk vyžaduje dlouhý a komplikovaný výrobní proces. To je nevýhoda této terapie, protože pacientům je obtížnější získat tuto léčbu rychle a ve velkém počtu. Nedostatkem je také skutečnost, že nejprve musí být provedena lymfodeplece prostřednictvím chemoterapeutického přípravku jako požadavek na zlepšení účinnosti.
Terapie BiTE (bispecific T-cell engagementr) spojují pacientovy vlastní T buňky s antigeny exprimovanými v nádoru. Tím se zapne cytotoxická schopnost pacientových vlastních T buněk zabíjet rakovinu, aniž by se změnily geny T buněk nebo je potřeba pěstovat nebo manipulovat s nimi mimo tělo. Molekuly BiTE mohou být použity samostatně jako léky nebo s jinou léčbou, aby byly účinnější.
BiTe mechanismus účinku
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Blinatumomab je první a jediná léčba BiTE, která byla schválena. Zaměřuje se na receptor CD19 na normálních i rakovinných B buňkách. Je to vysoce účinná molekula s cytotoxickými účinky pozorovanými při nízkých expozicích (10–100 pg/ml)26. V jeho přítomnosti mohou T buňky provádět lýzu sériového cíle, rychle se vázat a zabíjet mnoho buněk. Takto fungují terapie BiTE a je to vidět i na dalších molekulách BiTE, které jsou stále ve výzkumu. v akutní lymfoblastická leukémie (ALL), blinatumomab se ukázal jako účinný a bezpečný. V roce 2014 to americký Food and Drug Administration rychle schválil a v roce 2017 získal plný souhlas pro relabující nebo refrakterní (R/R) B-buněčný prekurzor (BCP) ALL. V roce 2018 bylo uděleno urychlené schválení blinatumomab pro léčbu BCP-ALL s minimálním zbytkovým onemocněním (MRD). Jednalo se o první schválení pro toto použití. V listopadu 2015 dala Evropská léková agentura zelenou také BCP-ALL s Philadelphia chromozomem (Ph), který je negativní a R/R. Blinatumomab je schválen pro R/R BCP-ALL u dospělých a dětí v 57 zemích, včetně Japonska, všech zemí Evropské unie, Kanady a Austrálie.
Blinatumomab pro léčbu pacientů s BCP-ALL
Blinatumomab změnil způsob léčby BCP-ALL. Ve srovnání s chemoterapií standardní péče (SOC) zvýšila celkové přežití (OS) a snížila počet určitých vedlejších účinků (AE). Několik důležitých studií, včetně randomizovaných kontrolovaných studií, ukázalo, že blinatumomab je bezpečný a funguje u BCP-ALL jak u dospělých, tak u dětí. Terapie T-buňkami CAR, existují pouze údaje ze 2 jednoramenných studií (clinicaltrials.gov ID NCT01626495 a NCT01029366), ve kterých bylo léčeno 25 dětí (ve věku 5–22 let) a 5 dospělých (ve věku 26–60 let) s R/R BCP-ALL a ALL T-buněk. Výsledky jsou však slibné (kompletní odpověď [CR] u 90 %, setrvalá remise s 6měsíčním přežitím bez příhody u 67 % a míra celkového přežití [OS] 78 % [medián sledování 7 měsíců; rozmezí 1–24 měsíců]).
Studie TOWER (fáze 3, randomizovaná, otevřená studie zkoumající účinnost protilátky BiTE Blinatumomab versus standardní chemoterapie u dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním B-prekursorem ALL; identifikátor klinického hodnocení.gov NCT02013167 u dospělých silně léčených monoterapií s monoterapií s blinatumomabem u dospělých léčených PHneg. R/R BCP-ALL. Protože lidé žili déle, studie byla předčasně zastavena. Nežádoucí účinky ve skupině s blinatumomabem byly stejné jako ty, které byly pozorovány v dřívějších studiích, a blinatumomab měl nižší výskyt AE upravených na expozici než SOC.34 Blinatumomab také funguje u lidí s Ph-pozitivní, R/R BCP-ALL au dětí s Ph-negativní, R/R BCP-ALL.
30 až 50 % lidí s BCP-ALL v kompletní hematologické remisi vykazuje přetrvávající MRD. V jednoramenné studii fáze 2 BLAST (Konfirmační multicentrická, jednoramenná studie k posouzení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti protilátky BiTE Blinatumomab u dospělých pacientů s MRD akutní lymfoblastické leukémie B-prekurzoru; identifikátor Clinictrials.gov NCT01207388) byl blinatumomab testován na pacientech s BCP-ALL v první nebo později kompletní léčbě Po léčbě blinatumomabem se 78 % pacientů, kteří byli MRD pozitivní, stalo MRD negativní. Pětiletá studie OS ukázala střední OS 5 měsíce a více než polovina těch, kteří měli kompletní MRD odpověď po prvním cyklu blinatumomabu, byla stále naživu v 36.5 letech, což naznačuje, že léčba by mohla být schopna vyléčit pacientů. Byly pozorovány AE, které souvisely syndrom uvolnění cytokinů (CRS).31 Jiné studie, jako NCT03023878 a NCT03340766, se stále zabývají blinatumomabem v první linii a v kombinaci s jinou léčbou.
Léčba cílená na CD19 byla spojena se selháním kvůli ztrátě antigenu CD19 po léčbě. Míra selhání blinatumomabu se pohybuje od 8 % do 35 % a pro CAR T-buněčné terapie, pohybují se od 39 % do 65 %.36-40 Nerozumíme plně tomu, co způsobuje selhání terapie, ale jednou z možností je imunoeditace, při které je ztráta antigenu způsobena procesem závislým na T-buňkách zvaným imunoselekce, který umožňuje nádorové buňky se dostanou pryč.41 Změna linie a ztráta epitopu pod tlakem terapie byly také navrženy jako způsoby, jak nádory uniknout léčbě. Nedávná studie o ztrátě epitopu však zjistila, že některé izoformy CD19, které pomáhají uniknout CAR T-buňkám, byly přítomny již v době diagnózy. To naznačuje, že kombinace léčby může být užitečná. Další věc, která může způsobit selhání imunoterapie, se nazývá „inhibiční signalizace T-buněk“. V tomto případě je zajímavý blokující ligand-1 programované smrti (PD-L1), protože je častější v B-buňkách ALL od pacientů, kteří nereagují na blinatumomab, a může snížit účinnost molekul CD3 BiTE.43 CD28/PD-L1 BiTE, který spouští kostimulační signál CD28 namísto inhibiční signální dráhy, která je obvykle pozorována, když se T buňka váže na rakovinnou buňku exprimující PD-L1, lze tuto inhibici vypnout.43 cílené CAR T buňky jsou také zkoumány jako způsob, jak nahradit ztrátu nádorových antigenů. To lze provést modifikací každé T buňky 2 molekulami CAR a 2 různými vazebnými doménami (duální signální CAR) nebo umístěním 2 různých vazebných domén na 1 molekulu CAR současně (TanCAR).
Nežádoucí události s BiTE a jeho managementem
V klinických studiích blinatumomabu jsou nejčastější AE horečka, nízký počet bílých krvinek a nízký počet krevních destiček. Některá z nejdůležitějších rizik jsou CRS, neurotoxicita a lékové chyby. Neurotoxicita se může také objevit při léčbě CD19-specifickými CAR T-buňkami, ale nemusí to být způsobeno CD19. Výsledky studie fáze 1/1b, která stále probíhá o cílech CD20/CD3, ukázaly, že nežádoucí účinky CNS stupně 3 nebo vyšší byly vzácné (3 % všech nežádoucích účinků stupně 3). Reakce blinatumomabu na CRS je většinou mírná, ale ve vzácných případech může být závažná a dokonce život ohrožující. Zánětlivé reakce lze zmírnit kortikosteroidy. Pro snížení šance na CRS je nejlepší podat infuzi prednisonu nebo dexamethasonu před první dávkou blinatumomabu a dávku pomalu zvyšovat. Toto použití kortikosteroidů před jinými molekulami BiTE poskytlo důvod k použití dexamethasonu jako premedikace při použití jiných molekul BiTE. Není však jasné, zda lze tento efekt aplikovat na celou platformu BiTE, a hledají se další způsoby, jak se vypořádat s CRS. Interleukin 6 je cytokin, který způsobuje CRS a je vysoký u lidí, kteří ho mají. Tocilizumab, který blokuje receptor interleukinu-6, se používá k léčbě CRS, která je po léčbě CAR T-buňkami velmi špatná.49 V nemocnici se k léčbě CRS také používají inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru.
