يونيو 2022: وفقًا لنتائج الدراسة التي تم نشرها مؤخرًا بواسطة ستانفورد الطب في الفئران ، يعتبر علاج السرطان الذي يستخدم الخلايا المناعية المعدلة وراثيًا للمريض من أجل مهاجمة الخلايا السرطانية أكثر أمانًا وفعالية عندما يمكن تشغيله وإيقافه عن طريق دواء عن طريق الفم.
أظهر العلاج الأول ، الذي يشار إليه الآن عادةً باسم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ، نجاحًا ملحوظًا في مكافحة مجموعة متنوعة من سرطانات الدم. ومع ذلك ، نظرًا لحقيقة أن بعض المرضى لديهم رد فعل مناعي تجاه الخلايا المهندسة التي قد تكون قاتلة ، فإن العلاج CAR-T عادةً ما يكون مخصصًا للاستخدام فقط بعد استكشاف العلاجات الأخرى أولاً.
كما حقق أيضًا معدل نجاح أقل في علاج المرضى الذين يعانون من أورام صلبة ، مثل تلك الموجودة في سرطانات الدماغ والعظام. يعتقد الباحثون أن هذا يرجع إلى حقيقة أن خلايا CAR-T معرضة لتلقي كمية مفرطة من الإشارات ، مما يجعلها مرهقة قبل أن تتمكن من القضاء على الأورام الصلبة. بالإضافة إلى ذلك ، على عكس سرطانات الدم ، من الصعب تحديد الأهداف الجزيئية للأورام الصلبة. يجب أن تكون هذه الأهداف الجزيئية موجودة فقط على الخلايا السرطانية وليس على الأنسجة الطبيعية حتى تكون خيارات العلاج فعالة.
توصل الباحثون في جامعة ستانفورد إلى علاج معدّل للخلايا التائية CAR-T أطلقوا عليه اسم SNIP CAR-T. يتم تنشيط هذا العلاج عن طريق تناول دواء فموي لالتهاب الكبد الذي أعطته إدارة الغذاء والدواء بالفعل الضوء الأخضر لاستخدامه في البشر. (تكون خلايا SNIP CAR-T غير نشطة إذا لم يتم إعطاء الدواء).
يتم حماية هؤلاء المرضى المعرضين لخطر حدوث رد فعل سلبي على الخلايا المعدلة وراثيًا بواسطة آلية آمنة من الفشل تسمى القدرة على استخدام الأدوية لتعديل مستوى نشاط الخلايا بعد إعادة دمجها في المريض. اكتشف الباحثون أيضًا أن خلايا CAR-T المعدلة كانت أكثر فعالية بشكل ملحوظ في مكافحة السرطانات الصلبة في فئران التجارب. لقد افترضوا أن هذا قد يكون هو الحال لأن الخلايا اختبرت فترات راحة قصيرة ومتكررة أثناء استقلاب الدواء اليومي في أجسام الحيوانات.
صرح كريستال ماكول ، دكتوراه في الطب ، أستاذ عائلة إرنست وأميليا جالو وأستاذ طب الأطفال والطب ، أنهم طوروا علاج CAR-T "بالتحكم عن بعد" والذي يمكن تخصيصه لكل مريض على حدة. هذه الخلايا المعدلة وراثيًا CAR-T ليست فقط أكثر أمانًا ، ولكنها أيضًا أكثر قوة وتنوعًا من خلايا CAR-T التي تم تطويرها في الأصل. إنه نظام عالي التقنية إلى حد ما مع مراعاة جميع الأشياء ".
ماكول هو المؤلف الرئيسي للدراسة وقد نُشر على الإنترنت في 27 أبريل في مجلة Cell. المؤلف الرئيسي للدراسة هو لؤي لبانية ، وهو طالب دراسات عليا.
وفقًا لللبانية ، "لقد فوجئت بالدرجة التي كانت فيها خلايا SNIP CAR-T أفضل من العلاج التقليدي CAR-T." "عالجت خلايا SNIP CAR-T الفئران تمامًا بأورام صلبة في العظام والجهاز العصبي" ، على عكس العلاج التقليدي CAR-T ، والذي كان فاشلاً تمامًا.
نظرًا لأن إدارة الغذاء والدواء قد أعطت بالفعل مباركتها للأدوية الفموية التي تحفز نشاط خلايا SNIP CAR-T ، فإن الباحثين متفائلون بأنهم سيكونون قادرين على بدء التجارب السريرية على الأشخاص الذين يعانون من أورام صلبة خلال الـ 24 شهرًا القادمة.
تفعيل الخلايا المناعية
خلايا CAR-T هي خلايا مناعية تسمى الخلايا التائية التي يتم جمعها من المريض ويتم تعديلها وراثيًا في المختبر للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها بجزيء معين على أسطحها. ثم تُستخدم هذه الخلايا في صنع خلايا CAR-T. يمكن بعد ذلك استخدام خلايا CAR-T لعلاج المرضى. بعد ذلك ، يعاد إدخال المستضدات إلى المريض من أجل محاربة المرض. عندما يرتبط المستقبل الموجود في الخلية CAR-T بالهدف الموجود على الخلية السرطانية ، فإنه يبدأ تفاعلًا متسلسلًا داخل خلية CAR-T التي ترسل إشارة إلى الخلية لقتل الخلية السرطانية.
منحت إدارة الغذاء والدواء (FDA) الموافقة المبدئية على استخدام العلاج بالخلايا التائية CAR-T في عام 2017 لعلاج سرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال والشباب. منذ ذلك الحين ، تمت الموافقة أيضًا على استخدامه للبالغين الذين يعانون من مجموعة متنوعة من أشكال سرطان الدم الأخرى ، مثل المايلوما المتعددة وأنواع قليلة مميزة من سرطان الغدد الليمفاوية. يقوم الباحثون حاليًا باختبار خلايا CAR-T التي تتعرف على جزيئات أخرى أو هدفين جزيئيين بدلاً من هدف واحد. يستهدف الشكل الأصلي للعلاج جزيءًا موجودًا على سطح الخلايا السرطانية يسمى CD19.
كان هدف اللبانية هو تصميم نظام CAR-T الذي يمكن ، بمجرد إعادة الخلايا إلى المريض ، مراقبته وتعديله بسهولة. لقد فعل ذلك عن طريق إدخال بروتين فيروسي يعرف بالبروتياز في خلايا CAR-T. يتم شق مستقبل CAR-T ، الموجود على الجانب السيتوبلازمي من غشاء الخلية ، بواسطة هذا البروتياز ، والذي بدوره يحجب سلسلة الإشارات التي تبدأ نشاط قتل الخلايا. يمكن جعل البروتياز غير نشط عن طريق استخدام دواء جرازوبريفير ، المصرح باستخدامه في علاج التهاب الكبد سي. تكون الخلايا نائمة عندما لا يكون الدواء موجودًا ، ولكن بمجرد وجودها ، تصبح نشطة وتبدأ في القضاء على السرطان خلايا من الجسم.
في غياب غرازوبريفير ، أظهر اللبانية وزملاؤه أن خلايا SNIP CAR-T تصبح غير نشطة في فئران التجارب. من ناحية أخرى ، كان البروتياز قابلاً للتثبيط وتمكنت خلايا SNIP CAR-T من التنشيط عندما تم إعطاء جرزوبريفير للفئران عن طريق الفم. في نموذج فأر للسمية المميتة التي يسببها CAR-T ، كانت الفئران التي عولجت بخلايا SNIP CAR-T قادرة على التعافي بعد توقف علاج grazoprevir. أظهر هذا أن النظام لديه القدرة على العمل كبديل أكثر أمانًا للمرضى من العلاج التقليدي CAR-T.
وفقًا لللبانية ، "أسفرت الجهود السابقة لإنشاء خلايا CAR-T المنظمة للأدوية عن أنظمة إما صعبة للغاية أو متسربة." هذه هي المرة الأولى التي تمكنا فيها من ضبط نشاطهم إلى هذه الدرجة المحددة.
بالإضافة إلى ذلك ، صرح ماكال أنه "عندما يكون نظام SNIP CAR-T بجرعة كاملة من grazoprevir قيد التشغيل ، فإنه يعمل بكامل طاقته." "وبمجرد زوال الجرازوبريفير ، لا يوجد المزيد من العلاج. هذا مهم للغاية للمرضى الذين يعانون من التسمم. لدينا القدرة على منع الخلايا من التكاثر ، مما سيوفر للمريض بعض الوقت للتحسن. تهدف غالبية مفاتيح الأمان الأخرى إما إلى التخلص من خلايا CAR-T تمامًا أو إيقاف تشغيلها بشكل دائم. من المحتمل أن يمر المريض بالعلاج ، لكن لن يتم علاجه من السرطان.
علاج الأورام الصلبة
عندما اختبر الباحثون قدرة خلايا SNIP CAR-T على محاربة السرطانات الصلبة في الفئران ، وجدوا أنها أكثر فعالية من العلاج التقليدي CAR-T. في كثير من الحالات ، تمكن الباحثون من علاج الفئران المصابة بسرطان الدماغ المعروف باسم الورم الأرومي النخاعي أو سرطان العظام المعروف باسم ساركوما العظام.
بشكل غير متوقع ، اكتشفوا أيضًا أن تعديل جرعة جرازوبريفير جعل خلايا CAR-T أكثر تمييزًا ، وتوجيه نشاطها القاتل نحو الخلايا السرطانية ذات المستويات العالية من الجزيء المستهدف مع تجنيب الأنسجة الطبيعية بمستويات أقل من نفس الجزيء. كان هذا اكتشافًا مهمًا لأنه يشرح كيف تمكنت خلايا CAR-T من التمييز بين الخلايا السرطانية والأنسجة الطبيعية. وفقًا للباحثين ، فإن القدرة على هندسة خلايا CAR-T للتعرف على الجزيئات المستهدفة الموجودة أيضًا في الخلايا السليمة لديها القدرة على تحسين قدرة الفرد بشكل كبير على مكافحة الأورام الصلبة البشرية.
وصف ماكال هذا الاحتمال بأنه "احتمال جذاب حقًا". "إذا كنا قادرين على خفض نشاط خلايا SNIP CAR-T ببساطة عن طريق تعديل جرعة جرازوبريفير ، فسنكون قادرين على تخصيص العلاج لكل مريض بدقة شديدة. سيؤدي ذلك إلى منع التسمم أو دفع الخلايا التائية CAR-T لقتل الخلايا السرطانية بدلاً من الأنسجة الطبيعية. نعتقد أن علاج السرطان هذا من الجيل التالي وسيحدث ثورة في مجال الخلايا التائية CAR-T.
ومن بين المؤلفين الآخرين من جامعة ستانفورد روبي ماجزنر ، أستاذ مساعد في طب الأطفال. علماء ما بعد الدكتوراه دوروتا كليس وشون يامادا-هانتر ، دكتوراه ؛ عالمة أبحاث كبيرة تدعى Elena Sotillo، PhD؛ باحثو علوم الحياة كريس فيشر ، كايثلين باتشيكو ، مينا ماليباتلولا ، جوانا ثيروفاث ، وبنغ شو ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ؛ خوسيه فيلتشيس موري ، DVM ، دكتوراه ،
أصبحت هذه الدراسة ممكنة بتمويل من المعاهد الوطنية للصحة (منح U54 CA232568-01 ، DP2 CA272092 ، و U01CA260852) ، مؤسسة العلوم الوطنية ، Stand Up 2 Cancer ، معهد باركر للعلاج المناعي للسرطان ، Lyell Immunopharma ، فرجينيا و صندوق DK Ludwig لأبحاث السرطان ، ومعهد أبحاث السرطان ، والمعونة الألمانية لمكافحة السرطان ، وغيرها.
فيما يتعلق بالدراسة ، تم إدراج اللبانية وماكال وماجزنر ولين كمخترعين مشاركين في براءة اختراع. Mackall هو أحد المؤسسين المشاركين لثلاث شركات تعمل حاليًا على تطوير علاجات تعتمد على CAR-T. هذه الشركات هي Lyell Immunopharma و Syncopation Life Sciences و Link Cell Therapies. لبانية مستشار لعلوم الحياة Syncopation بالإضافة إلى كونه أحد مؤسسي الشركة. Labanieh و Majzner و Sotillo و Weber جميعهم مستشارون لشركة Lyell Immunopharma بالإضافة إلى مساهمين في الشركة.
للحصول على معلومات انقر فوق هنا.
