علاج CAR T-Cell لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة

مارس 2024: العلاج بالخلايا التائية CAR هو استراتيجية محتملة لعلاج السرطان، لا سيما في الأورام الدموية الخبيثة. ومع ذلك، فإن فعاليته في الأورام الصلبة، مثل سرطان الرئة، محدودة بسبب الطبيعة المثبطة للمناعة للبيئة الدقيقة للورم. يقوم الباحثون بتطوير الجيل التالي من خلايا CAR T لتعزيز تسللها وبقائها واستمرارها داخل الأورام الخبيثة. تجري حاليًا تجارب سريرية لتقييم سلامة وفعالية علاجات خلايا CAR T في سرطان الرئة، وقد أسفر بعضها عن نتائج واعدة. يعد هروب المستضد، والحواجز المناعية، وتلف الورم خارج الهدف من بين التحديات التي تواجه علاج خلايا CAR T لسرطان الرئة. إن هندسة إنشاءات CAR، وتغيير البيئة الدقيقة للورم، واستخدام خلايا CAR T الجاهزة هي بعض الاستراتيجيات لمعالجة هذه المشاكل.

نجح أحد المستشفيات الرائدة في الصين في إجراء تجارب على علاج CAR T-Cell لدى مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. ينطبق CAR T-Cell على جميع هذه السرطانات على المرضى بعد بعض خطوط العلاج مثل الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي ولكنهم انتكسوا.

من بين جميع الأورام الخبيثة، يتمتع سرطان الرئة بأكبر معدلات الإصابة والوفيات في جميع أنحاء العالم. تم استخدام مجموعة متزايدة من أدوية العلاج المناعي، وخاصة تلك التي تستهدف الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، في العلاج السريري للأورام الخبيثة في فترة العلاج المناعي الحالية، على الرغم من أن لها عيوبًا عديدة. بالإضافة إلى استخدامها بنجاح ضد سرطانات الدم، فقد خلقت الخلايا التائية المعدلة بمستقبلات المستضد الخيميري (CAR-T) أيضًا فرصًا جديدة للعلاج المناعي للأورام الصلبة، مثل سرطان الرئة. إن الافتقار إلى المستضدات المناسبة الخاصة بالورم، والبيئة الدقيقة للورم المثبطة للمناعة، والمستوى المنخفض لاختراق خلايا CAR-T في أنسجة الورم، إلى جانب التأثيرات غير المستهدفة، وما إلى ذلك، تجعل من الصعب استهداف المستضدات الخاصة بسرطان الرئة باستخدام مستضدات CAR-T المعدلة. الخلايا التائية. وفي الوقت نفسه، وبسبب الصعوبات العديدة مثل متلازمة تحلل الورم، ومتلازمة السمية العصبية، ومتلازمة إطلاق السيتوكين، لا يزال الاستخدام السريري لخلايا CAR-T مقيدًا. بهدف تقديم وجهات نظر وطرق جديدة للدراسات ما قبل السريرية والتجارب السريرية لعلاج خلايا CAR-T لسرطان الرئة، نحدد البنية الأساسية وخصائص توليد خلايا CAR-T في هذه المراجعة، ونلخص الخصائص النموذجية المرتبطة بالورم. المستضدات، وتسليط الضوء على التحديات الحالية.

هيكل السيارات

منذ نشأته ، مر استخدام CARs في علاج الخلايا التائية بأربعة أجيال متكررة ، وكلها تستند إلى مجالات الإشارة داخل الخلايا في CAR. كان للجيل الأول من CARs نشاط ضعيف وفترة بقاء قصيرة في الجسم الحي لأنها تحتوي فقط على إشارة التعرف على المستضد. احتوت منطقة نقل الإشارة للجيلين الثاني والثالث من CARs ، على التوالي ، على جزيء واحد واثنين من جزيئات التكلفة. تم إجراء هذه التغييرات من أجل زيادة بقاء الخلايا التائية والسمية الخلوية والانتشار. تم تحسين جزيئات التحفيز المشترك في CARs ، مما أدى إلى تحسين أداء خلايا CAR-T. 4-1BB أو CD28 هما مجالا التحفيز المشترك من الجيل الثاني الأكثر استخدامًا. بالإضافة إلى ذلك ، تم تحسين السمية الخلوية ، وإنتاج السيتوكين ، وتنشيط الخلايا التائية بواسطة البروتين المنشط للحمض النووي 10 (DAP10). بناءً على خطوط الخلايا السرطانية غير الصغيرة لسرطان الرئة (NSCLC) ، تم إثبات تأخر نمو سرطان الرئة الأولي وزيادة النشاط المضاد للورم في نماذج حيوانية في الجسم الحي لسرطان الرئة البشري. تمت إضافة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والرباطات المحفزة المشتركة في تصميم الجيل الرابع من CAR-T لمساعدة الخلايا التائية على التسلل وتجاوز الخصائص القمعية لـ TME.

تم إثبات فعالية تضخيم الخلايا CAR-T المضادة للورم والفعالية المضادة للورم من خلال تحسين بنية الوحدة خارج الخلية بالإضافة إلى وحدات نقل الإشارات داخل الخلايا. وفقًا لـ Qin et al. ، أصبح الجزء المتغير أحادي السلسلة (scFv) ، الذي يرتبط ويشجع على التوسع والهجرة وغزو مجموعة التمايز 4 (CD4) + خلايا CAR-T ، أكثر مرونة من خلال الإضافة. الهيكل المفصلي. على الرغم من أن خلايا CAR-T من الجيل الثاني لا تزال هي الطريقة القياسية للتطبيق العلاجي ، إلا أن البنية الهيكلية لمركبات CAR يتم تحسينها باستمرار وهي ضرورية لفعالية CAR. تي

علاج CAR T-Cell في سرطان الرئة والمستضد المستهدف

عندما يتم التعبير عن المستضد المستهدف حصريًا على الخلايا السرطانية أو يتم التعبير عنه بشكل مفرط في جميع أو غالبية خلايا سرطان الرئة مقارنة بالخلايا الطبيعية ، يكون هذا هو الهدف الأفضل لعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. على الرغم من وجود عدد كبير من المستضدات المرتبطة بالورم (TAA) في سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة (NSCLCs) ، فقد تم استهداف عدد قليل فقط من هذه المستضدات بشكل خاص بواسطة خلايا CAR-T (8). بالإضافة إلى ذلك ، يتم التعبير عن بعض هذه المستضدات المستهدفة بشكل ضعيف في الأنسجة السليمة ، مما يمنح بعض خلايا CAR-T القدرة على مهاجمة الخلايا السليمة.

مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، مستقبل عامل نمو البشرة البشرية 2 (HER2)، الميزوثيلين (MSLN)، مستضد الخلايا الجذعية للبروستاتا (PSCA)، الميوسين 1 (MUC1)، المستضد السرطاني المضغي (CEA)، مستقبل يتيم يشبه التيروزين كيناز ( ROR1)، ورابط الموت المبرمج 1 (PD-L1)، وCD80/CD86 من بين الأهداف التي تتم دراستها حاليًا في CAR.

مريض سرطان الرئة يخضع لعلاج CAR T-Cell

في نوفمبر من عام 2009 ، وجد المريض كتلة في الرئة اليسرى وخضع لعملية جراحية جذرية لسرطان الرئة الأيسر. علم الأمراض: سرطان الغدة الرئوية.
في الفترة من يناير 2013 إلى يناير 2017، حدثت ثلاث نقائل دماغية، وتم إجراء الجراحة والعلاج الإشعاعي على التوالي مع ضعف السيطرة؛
من مارس 2017 إلى سبتمبر 2017 ، بالنسبة لانبثاث الدماغ ، تم إعطاء خلايا mesoCAR-αPD1 التي تعبر عن الجسم المضاد PD-1 لمدة 6 دورات علاجية. بعد العلاج ، تم تقييم العلاقات العامة وتقلصت الأورام بشكل ملحوظ مع كمية صغيرة فقط من المخلفات.

العلاج CAR T-Cell في الصين

العلاج بالخلايا التائية CAR-T في الصين ينمو بوتيرة سريعة جدًا. نتائج العلاج بالخلايا التائية CAR في الصين ومعدل الشفاء الكلي هو من بين الأفضل في العالم في الوقت الحاضر. هناك أكثر من 300 تجربة سريرية قيد التنفيذ الصين لعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية. تعد الصين من أوائل الدول التي تقدم العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية بعد ذلك الولايات المتحدة الأميركية & UK. من حيث عدد التجارب السريرية CAR-T ، تأتي الصين في المرتبة الثانية بعد الولايات المتحدة الأمريكية ، حيث سجلت ما يقرب من 33٪ من التجارب في جميع أنحاء العالم. ارتفع عدد علاجات الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية في التطور السريري في السنوات الأخيرة. يوجد حاليًا في الصين أكثر من 300 تجربة سريرية جارية في أورام الدم الخبيثة بالإضافة إلى الأورام الصلبة.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved العلاج بالخلايا التائية for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. الصين وافق مؤخرًا على علاج CAR T-Cell لبعض أنواع السرطان الصلبة. من المرجح أن يستفيد المرضى من جميع أنحاء العالم من هذا التطور.

قد ترغب في قراءة: العلاج CAR T-Cell في الصين

ما هو العلاج بالخلايا التائية CAR (مستقبلات المستضدات الكيميرية)؟

العلاج CAR T-Cell هو شكل من أشكال العلاج المناعي الذي يستخدم الخلايا التائية المعدلة بشكل خاص والتي تعد جزءًا من نظام المناعة لدينا لمحاربة السرطان. يتم جمع عينة من الخلايا التائية للمرضى من الدم ، ثم يتم تعديلها لإنتاج هياكل خاصة تسمى مستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR) على سطحها. عندما يتم إعادة حقن خلايا CAR المعدلة في المريض ، تهاجم هذه الخلايا الجديدة المستضد المحدد وتقتل الخلايا السرطانية.

كيف يعمل علاج CAR T-Cell؟

يأخذ العلاج بخلايا CAR T المساعدة من جهاز المناعة في الجسم لمهاجمة الخلايا السرطانية وقتلها. ويتم ذلك عن طريق إزالة بعض الخلايا المحددة من دم المريض وتعديلها في المختبر وإعادة حقنها في المريض. لقد أنتج العلاج بالخلايا التائية CAR T نتائج مشجعة للغاية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين، وبالتالي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

من هم المرشحون المناسبون للعلاج بالخلايا التائية CAR؟

في الوقت الحاضر، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على العلاج بالخلايا التائية CAR لبعض أشكال سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكي العدوانية والمقاومة وسرطان الدم الليمفاوي الحاد المنتكس والمقاوم. يحتاج المريض إلى إرسال تقارير طبية كاملة للتأكد من استخدام علاج CAR T-Cell في علاجه.

معايير الاشتمال في علاج الخلايا التائية CAR:

1. المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية CD19 + B (على الأقل نظامان سابقان من العلاج الكيميائي المركب)

2. أن يكون عمرك من 3 إلى 75 سنة

3. درجة ECOG ≤2

4. يجب على النساء في سن الإنجاب إجراء اختبار حمل بالبول وثبت أنه سلبي قبل العلاج. يوافق جميع المرضى على استخدام وسائل موثوقة لمنع الحمل خلال فترة التجربة وحتى المتابعة لآخر مرة.

معايير الاستبعاد لعلاج الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية:

1. ارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة أو فقدان الوعي

2. فشل الجهاز التنفسي

3. التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية

4. انتان الدم أو العدوى النشطة غير المضبوطة

5. مرض السكري غير المنضبط

مزايا العلاج بالخلايا التائية CAR

1. > 5000 حالة CAR T يقوم بها أطباء ذوو مهارات عالية.
2. طورت المستشفيات في الصين المزيد من أنواع خلايا CAR T بما في ذلك CD19 و CD 22 ثم أي دولة أخرى في العالم.
3. تجري الصين أكثر من 300 تجربة سريرية على العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية أكثر من أي دولة أخرى على هذا الكوكب.
4. التأثير السريري لـ CAR T Cell مشابه للتأثير في الولايات المتحدة الأمريكية أو أي دولة أخرى وأحيانًا يكون أفضل.

عملية العلاج من أجل علاج CAR T-Cell

• التقييم الكامل للمريض
• جمع الخلايا التائية من الجسم
• ثم يتم هندسة الخلايا التائية في المختبر
• ثم يتم مضاعفة الخلايا التائية المعدلة وراثيًا باستخدام زراعتها في المختبر. يتم تجميد هذه الخلايا ثم إرسالها إلى المراكز العلاجية.
• قبل الحقن ، يمكن إعطاء المريض علاجًا كيميائيًا لسرطانه. هذا يساعد العلاج على العمل بطريقة أفضل.
• بعد فترة وجيزة من العلاج الكيميائي ، يتم حقن خلايا CAR T من خلال عملية تشبه ضخ الدم.
• هناك فترة تعافي من شهرين إلى ثلاثة أشهر للمريض.

الإطار الزمني للعلاج بالخلايا التائية CAR

1. الامتحان والاختبار: اسبوع

2. المعالجة المسبقة ومجموعة الخلايا التائية: أسبوع واحد

3. تحضير الخلايا التائية وإعادتها: من أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع

4. تحليل الفعالية الأول: ثلاثة أسابيع

5. تحليل الفعالية الثاني: ثلاثة أسابيع.

الآثار الجانبية للعلاج CAR T-Cell

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للعلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الوهمية ما يلي:

• متلازمة الافراج خلوى
  في بعض الحالات ، قد يصاب المرضى بأعراض تشبه أعراض الأنفلونزا مثل الحمى والقشعريرة والصداع والغثيان والقيء والبراز الرخو وآلام العضلات أو المفاصل. قد يتسبب أيضًا في انخفاض ضغط الدم وصعوبة في التنفس وسرعة دقات القلب. ترجع هذه الآثار الجانبية إلى إفراز الخلايا المناعية للسيتوكينات أثناء العلاج بالخلايا التائية CAR T. عادة ما تكون هذه الأعراض خفيفة ، ولكنها قد تكون خطيرة ومهددة للحياة لدى بعض المرضى.
• الأحداث العصبية
  يمكن أن تحدث الأحداث العصبية ويمكن أن تكون خطيرة في بعض المرضى. تشمل هذه الأحداث اعتلال الدماغ (إصابة الدماغ وخلل وظيفي) ، والارتباك ، وصعوبة الكلام ، والإثارة ، والنوبات ، والنعاس ، وتغير حالة الوعي وفقدان التوازن.
• قلة العدلات وفقر الدم
  قد يصاب بعض المرضى بقلة العدلات أو انخفاض عدد الخلايا البيضاء. وبالمثل ، قد يحدث فقر الدم أو انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء أيضًا بسبب هذا العلاج.
  .
  لحسن الحظ ، عادةً ما يتم حل معظم هذه الآثار الجانبية من تلقاء نفسها أو يمكن إدارتها باستخدام الأدوية.

ما مدى فعالية العلاج CAR T-Cell؟

أظهر العلاج بالخلايا التائية CAR T لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية وسرطانات الدم الأخرى نتائج واعدة. منذ العلاج بالخلايا التائية CAR T ، حقق العديد من المرضى الذين سبق أن انتكسوا أورام الدم نتائج واعدة ولا يوجد دليل على الإصابة بالسرطان. كما ساعد في إعادة تأهيل المرضى الذين فشلوا سابقًا في الاستجابة لمعظم علاجات السرطان التقليدية.

ومع ذلك ، هناك حاجة لدراسات طويلة الأجل لعدد أكبر من المرضى للتحقق من فعالية هذا العلاج. ستساعد التجارب واسعة النطاق أيضًا في تحديد احتمالية الآثار الجانبية والطرق الصحيحة للتعامل معها.

ما هي تكلفة العلاج CAR T-Cell؟

تعد الصين رائدة عالميًا في العلاج بالخلايا التائية CAR-T وBMT. حتى الآن، هناك أكثر من 300 تجربة سريرية لخلايا CAR-T قيد التنفيذ. يعد علاج CAR-T في الصين هو العلاج الأكثر ميزانية في جميع أنحاء العالم. لأن تحضير خلية CAR-T أصبح مجانياً الآن! يجب على المرضى فقط دفع تكاليف العلاج والخدمات. التكلفة الإجمالية للعلاج ستكون حوالي 60,000 دولار - 80,000 دولار.

اقرأ هذا أيضًا: العلاج بالخلايا التائية CAR في الهند 

كيف يمكنني الحصول على علاج CAR T-Cell في الصين؟

يمكن للمريض الاتصال بالرقم +91 96 1588 1588 أو إرسال بريد إلكتروني إلى cancerfax@gmail.com مع تفاصيل المريض والتقارير الطبية وسنقوم بالترتيب للحصول على رأي ثانٍ وخطة العلاج وتقدير النفقات.