Vấn đề ung thư phổi
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of ung thư phổi are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Nguyên nhân của ung thư phổi
Các nguyên nhân chính gây ung thư phổi bao gồm hút thuốc, ô nhiễm môi trường, phơi nhiễm nghề nghiệp, bệnh phổi mãn tính và tính nhạy cảm di truyền. Trong số đó, hút thuốc là yếu tố nguy cơ cao đầu tiên dẫn đến tỷ lệ mắc ung thư phổi. Hơn 80% bệnh ung thư phổi được cho là do hút thuốc lá và những người hút thuốc có nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn 10 lần so với những người không hút thuốc. Phụ nữ không hút thuốc sẽ có nguy cơ mắc bệnh ung thư phổi tăng 30% do chồng hút thuốc. Đặc biệt, dân số “ba 20”, tức là những người đã hút thuốc trên 20 năm, những người bắt đầu hút thuốc trước 20 tuổi và những người hút trên 20 điếu thuốc mỗi ngày đều là nhóm có nguy cơ cao. đối với bệnh ung thư phổi. Do số lượng người hút thuốc ở Ấn Độ rất cao nên tỷ lệ mắc bệnh ung thư phổi ở đây rất cao.
Các yếu tố môi trường như hút thuốc, phơi nhiễm nghề nghiệp và ô nhiễm môi trường sẽ có “khả năng gây bệnh” khác nhau đối với những người có nguồn gốc di truyền khác nhau; ví dụ, một số người đáp ứng đủ điều kiện “ba 20” nhưng sẽ không bị ung thư phổi, trong khi những người khác lại bị ung thư phổi. Về mặt di truyền gọi sự khác biệt này là “tính nhạy cảm di truyền”.
Tính nhạy cảm với ung thư phổi
Tính mẫn cảm di truyền có nghĩa là do chịu ảnh hưởng của yếu tố di truyền, hoặc do một khiếm khuyết di truyền nào đó nên có đặc điểm dễ mắc một số bệnh nhất định. Như đã đề cập ở trên, khi những người khác nhau hút cùng một lượng thuốc, một số người bị ung thư phổi và một số người không bị ung thư phổi. Điều này có thể được xác định bởi tính nhạy cảm di truyền. Tính nhạy cảm di truyền của ung thư phổi là một lĩnh vực quan trọng khác của nghiên cứu ung thư phổi. Mặc dù hầu hết các bệnh ung thư phổi không liên quan đến yếu tố di truyền trực tiếp ngoại trừ một số bệnh ung thư phổi mang tính gia đình, nhưng thông qua các phương pháp nghiên cứu phân tích liên kết trên toàn bộ gen, các nhà khoa học đã tìm thấy một số Gen và locus liên quan đến tính nhạy cảm di truyền của bệnh ung thư phổi.
Họ cytochrome P450 là một enzyme chuyển hóa oxy hóa quan trọng liên quan đến quá trình chuyển hóa của nhiều loại thuốc quan trọng. Một số thành viên trong họ của nó, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 và CYP2A13, có nhiều vị trí trên gen có liên quan đến nguy cơ ung thư phổi. Điều này liên quan đến khả năng trao đổi chất của các hóa chất đưa vào cơ thể như thuốc lá và các chất gây ô nhiễm môi trường: những người có khả năng trao đổi chất kém có thể dễ tích tụ các chất như hydrocarbon thơm đa vòng (PAH), có thể gây tổn thương mô phổi.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits khối u production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Tất nhiên, vẫn còn nhiều nghiên cứu về tính nhạy cảm di truyền liên quan đến ung thư phổi, và đây chỉ là một số ít. Người ta tin rằng với việc nghiên cứu sâu hơn, nhiều gen nhạy cảm với ung thư phổi sẽ được xác định và mối quan hệ giữa các vị trí nhạy cảm này và ung thư phổi cuối cùng cũng sẽ dần được tiết lộ.
Thuốc chính xác cho bệnh ung thư phổi
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và các thành viên trong họ của nó đóng vai trò quan trọng gây ung thư bằng cách điều chỉnh sự tăng sinh tế bào, apoptosis, di cư và hình thành khối u. Những thay đổi trong phân tử tín hiệu EGFR liên quan đến sự xuất hiện và phát triển của nhiều khối u ác tính khác nhau. Mặc dù cơ chế đột biến EGFR gây ung thư vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng rõ ràng đột biến EGFR có thể tăng cường hoạt động của tyrosine protein kinase.
Tại Hoa Kỳ và Châu Á, khoảng 10% và 35% bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến EGFR. Những đột biến này chủ yếu xảy ra ở exon 18-21, trong đó khoảng 90% đột biến là exon 19 bị mất hoặc exon. Sơn 21 điểm L858R đột biến. Những đột biến này làm tăng hoạt động của EGFR kinase, dẫn đến việc kích hoạt các đường truyền tín hiệu xuôi dòng. Trong hầu hết các trường hợp, đột biến EGFR thường đi kèm với các loại đột biến hoặc sắp xếp lại khác, chẳng hạn như đột biến KRAS và sắp xếp lại ALK.
Hiện tại, các loại thuốc nhắm mục tiêu phân tử được phát triển cho EGFR chủ yếu được chia thành hai loại: 1. Thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ (TKI), chẳng hạn như gefitinib và erlotinib, và icotinib được phát triển độc lập ở Trung Quốc, Cả ba đều có thể ức chế hoạt động của tyrosine kinase trong miền nội bào EGFR; 2. Thuốc kháng thể đơn dòng (mAb), chẳng hạn như cetuximab và panitumumab, cả hai đều liên kết với miền ngoại bào của EGFR, việc ngăn chặn phụ thuộc vào việc kích hoạt EGFR của phối tử. Các loại thuốc trên ngăn chặn các con đường truyền tín hiệu nội bào qua trung gian EGFR thông qua các con đường nội bào và ngoại bào, do đó ức chế sự phát triển và di chuyển của tế bào khối u, thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào khối u và tăng độ nhạy của hóa trị.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten khối u virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Protein K-ras cũng là chất điều hòa chính ở hạ lưu của đường truyền tín hiệu EGFR. Sau khi đột biến gen K-ras luôn ở trạng thái kích hoạt nên không bị ảnh hưởng bởi tín hiệu ngược dòng của EGFR. Ở trạng thái này, việc điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu EGFR là không hợp lệ. Cách gây đột biến gây ung thư phổ biến nhất ở gen K-ras là đột biến điểm ở codon 12, 13 và 61 ở đầu N, và đột biến codon 12 là phổ biến nhất.
ANH TRAI
BRAF (chất tương đồng lọc độc tố sarcoma chuột (v-raf) chất tương đồng B1) là một loca gen
được đưa xuống hạ lưu KRAS trong con đường truyền tín hiệu EGFR và mã hóa serine/threonine protein kinase trong con đường MAPK. Enzym này chuyển tín hiệu từ RAS sang MEK1/2 và do đó tham gia điều hòa các sự kiện sinh học khác nhau trong tế bào.
Các nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước đều báo cáo BRAF có tỷ lệ đột biến ung thư phổi khác nhau. Những đột biến này chủ yếu xảy ra ở vùng kích hoạt của exon 15 và khoảng 92% trong số chúng nằm ở nucleotide 1799 (đột biến T thành A), dẫn đến sự thay thế axit glutamic (V600E) bằng valine được mã hóa. Đột biến này có thể khiến bệnh nhân phát triển khả năng kháng thuốc kháng thể như cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant khối u ác tính, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymphoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sau khi sử dụng ceritinib ở 180 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ hợp nhất ALK, 60% bệnh nhân có phản ứng thuốc hiệu quả, trong đó 121 bệnh nhân đã từng dùng crizotinib trước đó có tỷ lệ đáp ứng là 55.4%, 59 những bệnh nhân chưa được điều trị có tỷ lệ đáp ứng là 69.5%. Gen PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) mã hóa siêu họ globulin miễn dịch glycoprotein xuyên màng loại I, được liên kết với các phối tử của nó là PD-L1, PD- Sự kết hợp của L2 có tác dụng ức chế hoạt hóa tế bào lympho, làm trung gian cho các phản ứng âm tính. tín hiệu điều hòa của phản ứng miễn dịch và gây ra quá trình tự hủy của tế bào T chống khối u. PD1 cũng có thể kiểm soát các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên trong các hạch bạch huyết bằng cách điều chỉnh gen Bcl-2. Tích lũy. Nó đóng một vai trò điều tiết cụ thể trong nguyên nhân khối u, nhiễm virus và các bệnh tự miễn dịch. PD1 và phối tử PD-L1 của nó thuộc phân tử đồng kích thích thuộc họ B7. Phân tử này có đặc điểm biểu hiện mô rộng và biểu hiện cao trên một số dòng tế bào khối u. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nó có liên quan đến cơ chế thoát miễn dịch của khối u. Con đường truyền tín hiệu qua trung gian PD1 và phối tử PD-L1 của nó đang trở thành một trong những phương pháp điều trị bệnh lâm sàng thông qua can thiệp miễn dịch.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, ung thư buồng trứng, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to miễn dịch. Cho đến nay, đây là chiến lược trị liệu miễn dịch thành công nhất trong tất cả các loại khối u, với tỷ lệ đáp ứng khối u dai dẳng là 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to ung thư vú targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Phòng chống ung thư phổi
Để ngăn ngừa ung thư phổi một cách khoa học, ngoài việc từ chối hút thuốc lá chủ động và thụ động, chú ý và tích cực điều trị các bệnh phổi mãn tính, giảm ô nhiễm không khí trong nhà và ngoài trời, duy trì thông gió sau khi thông gió, cần tiến hành khám sức khỏe định kỳ hàng năm. Sự phổ biến của điều này đã đóng một vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm ung thư phổi. Đối với những người bình thường, việc hiểu rõ nền tảng di truyền và tự nhận thức sẽ mang lại sự đảm bảo cho một cuộc sống khỏe mạnh.
