Liệu pháp miễn dịch đầu tiên của Iovance Biotherapeutics đã được FDA chấp thuận. Điều này có nghĩa là liệu pháp tế bào T, phương pháp đã thay đổi cách điều trị một số loại ung thư máu, giờ đây có thể được sử dụng trực tiếp trên các khối u rắn.
Thuốc này là phương pháp điều trị tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL) được cá nhân hóa đầu tiên được tung ra thị trường. Nó được gọi là Amtagvi hoặc lifileucel. FDA đã đẩy nhanh quá trình phê duyệt vào thứ Sáu đối với những người mắc khối u ác tính tiến triển đã được điều trị bằng chất ức chế PD-1 hoặc chất ức chế BRAF nếu khối u có gen BRAF V600.
Giá niêm yết của thuốc cao hơn một chút so với giá của các liệu pháp tế bào CAR-T hiện nay dành cho người mắc bệnh ung thư máu có giá khoảng 500,000 USD hoặc ít hơn. Đó là bởi vì Iovance cho rằng Amtagvi có giá trị rất lớn khi là loại thuốc đầu tiên được phê duyệt cho loại thuốc này. khối u ác tính sau PD-1, và họ cũng xem xét các loại thuốc khác tương tự, Vogt nói.
Giống như các phương pháp điều trị bằng tế bào CAR-T khác, Amtagvi được tạo ra từ các tế bào miễn dịch được lấy từ những bệnh nhân cụ thể. Tế bào TIL từ khối u đã được cắt bỏ của bệnh nhân được sử dụng để tạo ra sản phẩm cuối cùng. Những tế bào này sau đó được phát triển bên ngoài cơ thể và sau đó được tiêm trở lại vào cơ thể bệnh nhân.
Hệ thống miễn dịch tự tạo ra các tế bào TIL, tế bào này có thể tìm thấy các dấu hiệu duy nhất trên bề mặt tế bào ung thư và chống lại chúng. Amtagvi chỉ đơn giản là cung cấp cho cơ thể nhiều tế bào miễn dịch chống ung thư hơn vì các tế bào miễn dịch của chính cơ thể mất đi hiệu quả theo thời gian.
Trước Amtagvi, Phương pháp điều trị CAR-T chỉ có thể chống lại một số loại ung thư máu. Điều này là do các khối u rắn không có dấu ấn sinh học bề mặt tế bào phù hợp để tế bào CAR-T nhắm tới. Vấn đề đó có thể được giải quyết bằng phương pháp điều trị TIL, vì các tế bào TIL được thiết lập một cách tự nhiên để tìm ra dấu ấn sinh học của bệnh ung thư.
Trong nghiên cứu một nhóm, Amtagvi ở mức liều được khuyến nghị hiện nay đã thu nhỏ khối u ở 31.5% trong số 73 bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chống PD-1. 43.5% số người trả lời đã thuyên giảm bệnh hơn một năm sau 18.6 tháng theo dõi.
Tỷ lệ đáp ứng khách quan là như nhau ở mức 31.4% trong một nghiên cứu tổng hợp hỗ trợ về hiệu quả trên 153 bệnh nhân. Ngoài ra, 56.3% số người được hỏi vẫn có câu trả lời sau một năm. Một bản cập nhật mới của phân tích tổng hợp cho thấy bệnh nhân sống được trung bình 13.9 tháng và gần một nửa trong số họ vẫn còn sống sau XNUMX năm. Thông tin này không có trong nhãn hiện tại.
Mặc dù Amtagvi là một bước tiến lớn nhưng nó vẫn chưa hoàn hảo.
Đầu tiên, vì Amtagvi được tạo ra từ tế bào TIL từ khối u của chính bệnh nhân nên nó sẽ không có tác dụng đối với những người không thể phẫu thuật hoặc những người không loại bỏ đủ mô khối u.
Thứ hai, loại thuốc này đi kèm với cảnh báo về các trường hợp tử vong liên quan đến điều trị, giảm tế bào chất nghiêm trọng kéo dài trong thời gian dài, nhiễm trùng nặng và tổn thương tim, phổi và thận. Điều này có nghĩa là thuốc chỉ có thể được mua tại một số trung tâm điều trị nhất định trong bệnh viện nơi mọi người đang lưu trú. Nhãn được FDA chấp thuận cho thuốc cũng nói rằng bệnh nhân phải được theo dõi tác dụng phụ trong phòng chăm sóc đặc biệt và được tiếp cận với các chuyên gia.
Vogt vẫn nói rằng cảnh báo đóng hộp của Amtagvi tốt hơn những gì đang xảy ra với CAR-T hiện tại. Ví dụ, Amtagvi không được kiểm soát bởi chương trình an toàn do FDA yêu cầu. Chương trình này được gọi là chiến lược xem xét và giảm thiểu rủi ro. Ngoài ra, thuốc không có bất kỳ cảnh báo nào về hội chứng giải phóng cytokine hoặc tăng bạch cầu tế bào máu, hai tác dụng phụ của phương pháp điều trị bằng tế bào CAR-T có thể rất nguy hiểm, thậm chí gây tử vong.
Vogt nói rằng cảnh báo được đóng hộp đã được mong đợi và các bác sĩ đã biết loại thuốc này như thế nào.
Jim Ziegler, giám đốc tiếp thị của Iovance, cho biết trong cuộc gọi rằng công ty đang trên đà có hơn 50 trung tâm trong khoảng 100 ngày. Ba mươi trung tâm đã được thành lập và sẵn sàng điều trị cho bệnh nhân khi thuốc được bán ra thị trường.
Đã có vấn đề về tính khả dụng của một số liệu pháp CAR-T, đặc biệt là trong giai đoạn ra mắt. Ziegler nói về buổi ra mắt Amtagvi: “Chúng tôi có đủ năng lực khi triển khai các trang web này một cách có kiểm soát và có kỷ luật. Vogt cho biết cơ sở ở Philadelphia nơi công ty làm việc và một nhà sản xuất theo hợp đồng gần đó cuối cùng có thể phục vụ “vài nghìn bệnh nhân mỗi năm”.
WuXi STA, một đơn vị của WuXi AppTec, cho biết trong một tuyên bố hôm thứ Ba rằng nhà máy của họ ở Philadelphia đã được FDA cho phép thử nghiệm và sản xuất Amtagvi.
Quá trình tạo amtagvi có thể mất nhiều thời gian. Hiện tại, Iovance cho rằng thời gian trung bình để tạo ra một sản phẩm – từ khi khối u đến nhà máy cho đến khi sản phẩm hoàn thiện được xuất xưởng – sẽ là 34 ngày. Đừng quên thời gian vận chuyển.
Một số người có thể gặp rắc rối với thời gian chờ đợi lâu. Nghiên cứu về hiệu quả tổng hợp của thuốc ban đầu xem xét 189 bệnh nhân, nhưng 33 bệnh nhân không nhận được thuốc vì những lý do như XNUMX bệnh nhân không nhận được sản phẩm hoặc bệnh của họ trở nên nặng hơn hoặc tử vong.
Ngoài ra, bệnh nhân còn phải trải qua rất nhiều đợt điều trị phức tạp trước và sau khi dùng Amtagvi. Điều này được thực hiện để giúp cơ thể sẵn sàng tiêm hoặc để làm cho các tế bào khỏe mạnh hơn hoặc để giải quyết các tác dụng phụ. Ngoài ra, bệnh nhân phải ở lại trung tâm điều trị trong vòng hai giờ trong “vài tuần” để theo dõi các tác dụng phụ. Những bước này sẽ tốn nhiều tiền hơn và gây khó khăn hơn cho bệnh nhân.
Ziegler cho biết những người trả tiền cho biết họ thích ưu đãi giá trị dành cho Amtagvi, mặc dù nó có giá rất cao. Từ những gì Iovance đã nói chuyện với những người trả tiền cho đến nay, công ty cho rằng họ sẽ nhận được phạm vi bảo hiểm tương tự như các liệu pháp CAR-T hiện tại và cần phải có sự cho phép trước, ông nói.
FDA đã phê duyệt Amtagvi thông qua quy trình xem xét nhanh hơn. Iovance cũng đang thực hiện nghiên cứu giai đoạn 3 với tên mã TILVANCE-301 để đảm bảo thuốc hoạt động trong thế giới thực. Nghiên cứu so sánh Amtagvi với Keytruda, một chất ức chế PD-1 của Merck & Co., với chính Keytruda ở những người mắc khối u ác tính chưa được điều trị.
Đó là một con đường dài và khó khăn để xóa bỏ biểu tượng của Amtagvi. Iovance đã lên kế hoạch nộp đơn vào năm 2020, nhưng phải thay đổi kế hoạch khi FDA nêu quan ngại về các xét nghiệm mà họ đã sử dụng để xem hiệu quả của từng lượng trị liệu. Với sự trợ giúp của cuộc thử nghiệm, công ty đã có thể nhanh chóng nhận được đơn đăng ký được FDA chấp thuận vào tháng 2023 năm XNUMX. Nhưng sau đó FDA đã kéo dài quá trình xem xét vì cơ quan này không có đủ nguồn lực.
Trong thời gian trì hoãn, Vogt tạm thời đảm nhận vị trí Giám đốc điều hành từ Tiến sĩ Maria Fardis, người từng đảm nhiệm trước đó. Một đội trưởng ổn định vẫn chưa được chọn.
Iovance cũng đang nghiên cứu phương pháp điều trị TIL có tên LN-145, phương pháp này đang được thử nghiệm ở giai đoạn 2 đối với tế bào không nhỏ. ung thư phổi sau PD-1. Iovance cho biết năm ngoái rằng thử nghiệm quan trọng IOV-LUN-202 cũng có thể đẩy nhanh quá trình thông quan.
Amtagvi được sản xuất bằng cách sử dụng các tế bào miễn dịch từ mỗi bệnh nhân, giống như các phương pháp điều trị bằng tế bào CAR-T hiện tại. Sản phẩm cuối cùng được tạo ra bằng cách thu hoạch các tế bào TIL của bệnh nhân từ một phần khối u đã được phẫu thuật cắt bỏ, mở rộng chúng ra bên ngoài và sau đó đưa chúng trở lại cơ thể bệnh nhân.
Hệ thống miễn dịch tạo ra các tế bào TIL có thể xác định một số dấu hiệu nhất định trên tế bào ung thư và bắt đầu phản ứng miễn dịch. Amtagvi bổ sung cho cơ thể các tế bào miễn dịch chống ung thư khi các tế bào được sản xuất tự nhiên suy yếu theo tuổi tác.
Trước Amtagvi, các liệu pháp CAR-T bị giới hạn trong việc giải quyết một số bệnh ung thư máu do không có các chỉ số bề mặt tế bào phù hợp trong các khối u rắn để tế bào CAR-T nhắm mục tiêu. Liệu pháp TIL giải quyết vấn đề bằng cách sử dụng các tế bào TIL vốn đã được lập trình để nhận biết các dấu hiệu sinh học ung thư.
Amtagvi, được sử dụng ở khoảng liều lượng đã được phê duyệt trong một nghiên cứu đơn nhóm, đã làm giảm khối u ở 31.5% trong số 73 bệnh nhân đã từng tiếp xúc với phương pháp điều trị bằng thuốc kháng PD-1 trước đó. Sau 18.6 tháng, 43.5% số người tham gia đáp ứng với điều trị đã thuyên giảm trong hơn một năm.
Dữ liệu tổng hợp kiểm tra từ 153 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan tương đương là 31.4%. Ngoài ra, 56.3% người tham gia duy trì được hiệu quả lâu dài sau một năm. Một bản cập nhật gần đây của dữ liệu tổng hợp cho thấy bệnh nhân có thời gian sống sót trung bình là 13.9 tháng, với gần một nửa số bệnh nhân vẫn sống sót sau XNUMX năm, mặc dù không được đề cập trên nhãn hiện tại.
Amtagvi, mặc dù có tính sáng tạo nhưng không hoàn hảo.
Do việc sử dụng các tế bào TIL từ khối u của bệnh nhân, những người không thể phẫu thuật hoặc không cắt bỏ đủ mô khối u sẽ không đủ điều kiện để điều trị bằng Amtagvi.
Thuốc có cảnh báo đóng hộp về các trường hợp tử vong liên quan đến điều trị, giảm tế bào chất nghiêm trọng kéo dài, nhiễm trùng nặng và tổn thương tim và thận. Thuốc chỉ có sẵn tại các trung tâm điều trị cụ thể trong môi trường bệnh viện nội trú. Nhãn được FDA chấp thuận của thuốc yêu cầu bệnh nhân phải được theo dõi tác dụng phụ trong phòng chăm sóc đặc biệt và yêu cầu các chuyên gia phải có mặt.
Vogt cho rằng cảnh báo đóng hộp của Amtagvi là một sự cải tiến so với kịch bản hiện tại với các CAR-T hiện có. Amtagvi không được quản lý theo chương trình an toàn do FDA bắt buộc gọi là các biện pháp đánh giá và giảm thiểu rủi ro. Thuốc không có cảnh báo về hội chứng giải phóng cytokine hoặc tăng tế bào lympho thực bào máu, là hậu quả nghiêm trọng của liệu pháp tế bào CAR-T.
Vogt tuyên bố rằng cảnh báo trên hộp đã được đoán trước và các bác sĩ đã quen thuộc với đặc tính của thuốc.
Iovance đã tuyển dụng 30 cơ sở được chỉ định sẵn sàng điều trị cho bệnh nhân sau khi thuốc được tung ra thị trường, với kế hoạch tăng lên hơn 50 trung tâm trong vòng khoảng 100 ngày, theo tuyên bố của giám đốc thương mại của Iovance, Jim Ziegler.
Nhiều liệu pháp CAR-T đã phải đối mặt với tình trạng thiếu nguồn cung, đặc biệt là trong lần triển khai đầu tiên. Ziegler tuyên bố rằng có đủ năng lực cho việc ra mắt Amtagvi vì họ đang dần dần bổ sung các trang web này một cách có quy định và có phương pháp. Vogt tuyên bố rằng cơ sở riêng của công ty ở Philadelphia và một nhà sản xuất theo hợp đồng lân cận có khả năng điều trị cho hàng nghìn bệnh nhân mỗi năm.
Hôm thứ Ba, WuXi STA, một công ty con của WuXi AppTec, đã thông báo rằng cơ sở ở Philadelphia của họ đã được FDA chấp thuận để tiến hành thử nghiệm phân tích và sản xuất Amtagvi.
Amtagvi có thể có một quá trình sản xuất kéo dài. Iovance dự đoán rằng thời gian trung bình của quy trình sản xuất, từ khi khối u đến cơ sở sản xuất cho đến khi xuất xưởng sản phẩm cuối cùng, sẽ là 34 ngày. Không bao gồm thời gian vận chuyển.
Thời gian chờ đợi kéo dài có thể gây ra vấn đề cho một số bệnh nhân. Phân tích hiệu quả tổng hợp của thuốc ban đầu có 189 bệnh nhân, tuy nhiên 33 bệnh nhân không nhận được thuốc do các nguyên nhân như lỗi sản xuất sản phẩm đối với 11 bệnh nhân và bệnh tiến triển hoặc tử vong đối với XNUMX bệnh nhân.
Bệnh nhân được điều trị phức tạp trước và sau khi dùng Amtagvi để chuẩn bị cho cơ thể truyền dịch, tăng cường khả năng sống của tế bào hoặc kiểm soát các tác dụng phụ. Bệnh nhân phải ở trong bán kính hai giờ tính từ trung tâm điều trị trong “vài tuần” để kiểm tra tác dụng phụ. Các thủ tục này sẽ dẫn đến phát sinh thêm chi phí và khó khăn về thể chất cho bệnh nhân.
Ziegler tuyên bố rằng những người trả tiền đã thừa nhận đề xuất giá trị của Amtagvi mặc dù chi phí cao. Iovance dự kiến sẽ đảm bảo phạm vi bảo hiểm tương đương với các liệu pháp CAR-T hiện có, với nhu cầu cấp phép trước, dựa trên các cuộc trò chuyện với người trả tiền.
Amtagvi đã được FDA chấp thuận bằng thủ tục phê duyệt nhanh. Iovance hiện đang hoàn thành thử nghiệm giai đoạn 3 có tên TILVANCE-301 để xác nhận hiệu quả điều trị của thuốc. Thử nghiệm đang so sánh sự kết hợp giữa Amtagvi với chất ức chế PD-1 Keytruda của Merck & Co. với việc chỉ sử dụng Keytruda ở những bệnh nhân u ác tính không được điều trị.
Quá trình phê duyệt của Amtagvi rất gian khổ và đầy thử thách. Iovance đã lên kế hoạch gửi hồ sơ vào năm 2020 nhưng đã hoãn lại do FDA yêu cầu về các xét nghiệm được sử dụng để đo lường hiệu lực của từng liều điều trị. Vào tháng 2023 năm XNUMX, công ty đã vượt qua rào cản khảo nghiệm thành công và được FDA chấp nhận đơn đăng ký để được ưu tiên xem xét. FDA đã mở rộng xem xét do hạn chế về nguồn lực tại cơ quan.
Vogt đảm nhận vai trò Giám đốc điều hành tạm thời vào năm 2021, thay thế Giám đốc điều hành trước đó là Tiến sĩ Maria Fardis trong thời gian trì hoãn. Không có người chỉ huy thường trực nào được bổ nhiệm.
Iovance đang phát triển một liệu pháp TIL có tên LN-145, đang trải qua giai đoạn 2 các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ sau PD-1, ngoài Amtagvi. Năm ngoái, Iovance tuyên bố rằng thử nghiệm quan trọng IOV-LUN-202 có thể được phê duyệt nhanh chóng.
