Bệnh thực bào tế bào máu (HLH)

Bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu (HLH) là một tình trạng hiếm gặp, đe dọa tính mạng do phản ứng bất thường, hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch. Hệ thống miễn dịch là hệ thống phòng thủ tự nhiên của cơ thể chống lại các sinh vật hoặc chất lạ hoặc xâm nhập. Hệ thống miễn dịch là một mạng lưới phức tạp gồm các tế bào, mô, cơ quan và protein phối hợp với nhau để giữ cho cơ thể khỏe mạnh. Trong bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu, hệ thống miễn dịch phản ứng với một kích thích hoặc 'tác nhân', thường là nhiễm trùng, nhưng phản ứng không hiệu quả và bất thường. Phản ứng bất thường, không hiệu quả này gây ra nhiều dấu hiệu và triệu chứng khác nhau, nếu không được điều trị có thể đe dọa tính mạng. Một số cá nhân bị ảnh hưởng có thể có khuynh hướng di truyền để phát triển bệnh lymphohistiocytosis thực bào máu. Đây được gọi là hình thức chính hoặc gia đình. Ở những người khác, rối loạn này thường xảy ra lẻ tẻ khi có tình trạng hoặc rối loạn tiềm ẩn. Đây được gọi là hình thức thứ cấp. Các hình thức thứ cấp phổ biến hơn các hình thức gia đình. Bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu thường ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh từ sơ sinh đến 18 tháng tuổi, nhưng có thể ảnh hưởng đến mọi lứa tuổi. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời là điều cần thiết.

Bệnh thực bào tế bào máu (HLH) là một tình trạng có nhiều nguyên nhân cơ bản khác nhau. Có một số tên được sử dụng để mô tả tình trạng này. Bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis tế bào máu gia đình (FHL) đề cập đến các dạng di truyền gây ra bởi một biến thể bất thường trong gen. Tính đến tháng 2018 năm XNUMX, những bất thường ở nhiều gen đã được xác định là nguyên nhân. Hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS) là thuật ngữ được sử dụng cho bệnh bạch cầu lympho thực bào máu xảy ra ở những người mắc bệnh tự miễn hoặc bệnh tự viêm. Đây là một loại HLH thứ cấp. Các bệnh thường gặp nhất liên quan đến MAS là viêm khớp hệ thống ở trẻ vị thành niên, bệnh Still khởi phát ở người trưởng thành và bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

Các dấu hiệu và triệu chứng

Sự khởi đầu của bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu cũng như mức độ nghiêm trọng của tình trạng này có thể khác nhau một chút ở mỗi cá nhân. Các triệu chứng cụ thể biểu hiện cũng có thể khác nhau rất nhiều, mặc dù tình trạng này thường dẫn đến sự liên quan đến nhiều cơ quan. Trong hầu hết các trường hợp, những người bị nhiễm bệnh sẽ bị sốt, phát ban, gan to (gan to bất thường) và lách to (lách to bất thường) (lách to). Có thể sốt kéo dài và dai dẳng, trong nhiều trường hợp không đáp ứng với điều trị bằng kháng sinh. Cũng có trường hợp hạch to bất thường (bệnh hạch bạch huyết). Hệ thống bạch huyết là một mạng lưới tuần hoàn được tạo thành từ các mạch, ống dẫn và nút lọc và phân phối một số tế bào máu và giàu protein (bạch huyết) đến các bộ phận khác nhau của cơ thể. Các hạch bạch huyết là một thành phần của hệ thống bạch huyết. Các hạch bạch huyết là những cấu trúc tương đối nhỏ có thể được tìm thấy thành từng cụm trên khắp cơ thể. Chúng đóng vai trò trong quá trình lọc hoặc thải các chất có hại ra khỏi cơ thể.

Những dấu hiệu và triệu chứng ban đầu này được coi là không đặc hiệu. Điều này có nghĩa là những dấu hiệu và triệu chứng này thường gặp ở nhiều loại rối loạn hoặc tình trạng khác, điều này có thể gây khó khăn cho việc chẩn đoán chính xác.

Những người bị bệnh cũng có thể bị lượng hồng cầu lưu thông thấp (thiếu máu), cũng như lượng tiểu cầu lưu hành thấp (giảm tiểu cầu). Tiểu cầu có nhiệm vụ đông máu và cầm máu, trong khi hồng cầu chịu trách nhiệm vận chuyển oxy đi khắp cơ thể. Thiếu máu có thể khiến một người cảm thấy mệt mỏi, tăng nhu cầu ngủ, suy nhược, chóng mặt, chóng mặt, khó chịu, nhức đầu, da nhợt nhạt, khó thở (khó thở) và các triệu chứng về tim. Thiếu máu cũng có thể khiến nhịp tim của một người trở nên không đều. Những người bị giảm tiểu cầu có nhiều khả năng bị bầm tím quá mức sau khi bị chấn thương nhẹ và chảy máu tự phát ở màng nhầy, đặc biệt là ở nướu và mũi.

Một số triệu chứng thần kinh, chẳng hạn như co giật, thay đổi trạng thái tâm thần và khó chịu, tê liệt (liệt) các dây thần kinh sọ cụ thể và khó phối hợp các cử động tự nguyện, có thể xảy ra ở một nhóm nhỏ những người bị ảnh hưởng bởi tình trạng này (mất điều hòa). Những người bị ảnh hưởng bởi tình trạng này có nguy cơ phát triển hội chứng bệnh não có thể đảo ngược sau, được đặc trưng bởi cơn đau đầu đột ngột, thay đổi ý thức, co giật và rối loạn thị giác. Ở những bệnh nhân mắc chứng thực bào tế bào máu gia đình, các biến chứng về thần kinh hầu như luôn xuất hiện.

Tùy thuộc vào hệ thống cơ quan nào bị ảnh hưởng ở một cá nhân nhất định, một người cũng có thể gặp các triệu chứng bổ sung sau: Các triệu chứng này có thể bao gồm khó thở đáng kể (rối loạn chức năng phổi), huyết áp thấp nghiêm trọng (hạ huyết áp), viêm gan (viêm gan), rối loạn chức năng thận. , vàng da và lòng trắng mắt (vàng da), sưng do tích tụ chất lỏng (phù), sưng bụng do tích tụ chất lỏng (cổ trướng) và một loạt các vấn đề về da bao gồm đỏ da lan rộng do viêm (ban đỏ ), phát ban, đốm máu (ban xuất huyết), rụng tóc và rụng tóc (xuất huyết).

Nguyên nhân

Các dạng bệnh bạch cầu lympho thực bào tế bào máu nguyên phát và thứ phát (mắc phải) là hai phân loại chính cho tình trạng này. Tình trạng này là kết quả cuối cùng của phản ứng bất thường và không hiệu quả của hệ thống miễn dịch đối với một kích thích, còn được gọi là “tác nhân kích hoạt”. Các cơ chế cơ bản dẫn đến sự phát triển các dấu hiệu và triệu chứng khá phức tạp. Có sự gia tăng cả về sản xuất và hoạt động của các tế bào của hệ thống miễn dịch được gọi là tế bào mô và tế bào T. Đây là những loại tế bào bạch cầu khác nhau được tìm thấy trong cơ thể con người. Các tế bào bạch cầu là những tế bào chính tạo nên hệ thống miễn dịch và hỗ trợ cơ thể chống lại nhiễm trùng.

Tế bào mô, còn được gọi là đại thực bào, là những tế bào thực bào lớn thường đóng vai trò trong phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với chấn thương và nhiễm trùng. Bất kỳ tế bào nào hoạt động như một "kẻ nhặt rác" bằng cách ăn các vi sinh vật lạ hoặc mảnh vụn tế bào và sau đó tiêu diệt chúng được gọi là thực bào. Ngoài ra, đại thực bào còn chịu trách nhiệm tiết ra các cytokine, là những protein có thể kích thích hoặc ức chế hoạt động của các tế bào hệ thống miễn dịch khác và thúc đẩy quá trình viêm để đáp ứng với bệnh tật. Việc sản xuất quá nhiều cytokine về lâu dài sẽ dẫn đến tổn thương nghiêm trọng cho các mô. Trong tình trạng được gọi là thực bào máu, đại thực bào có thể mắc phải một lỗi khiến chúng tiêu thụ và phá hủy các mô khỏe mạnh, bao gồm cả các tế bào máu khỏe mạnh. Các tế bào lympho gây độc tế bào, được tạo thành từ tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên, không hoạt động hết công suất. Những tế bào này tiêu diệt bất kỳ tế bào nào không khỏe mạnh, bị căng thẳng hoặc bị nhiễm mầm bệnh. HLH được đặc trưng bởi sự bất lực của các tế bào lympho gây độc tế bào trong việc loại bỏ các đại thực bào đã hoạt hóa, dẫn đến sự tích tụ bất thường của các tế bào này trong các cơ quan và mô của cơ thể. Sự tích tụ bất thường này càng kích hoạt phản ứng miễn dịch kém hiệu quả này. Những bất thường này của hệ thống miễn dịch là nguyên nhân sâu xa của các triệu chứng đặc trưng của tình trạng này, đó là tình trạng viêm quá mức và phá hủy mô.

Bệnh thực bào tế bào máu nguyên phát

Dạng nguyên phát có liên quan đến các biến thể bất thường ở một số gen. Các hướng dẫn tạo ra protein, tham gia vào nhiều quá trình khác nhau trong cơ thể, được chứa trong gen. Khi một gen bị đột biến, sản phẩm protein thu được có thể bị thiếu, vắng mặt, sản xuất quá mức hoặc bị thay đổi theo một cách nào đó. Điều này có thể ảnh hưởng đến rất nhiều cơ quan và hệ thống của cơ thể, tùy thuộc vào chức năng mà protein được đề cập thực hiện.

Ít nhất bốn gen riêng biệt đã được tìm thấy dẫn đến khuynh hướng di truyền phát triển bệnh bạch cầu lympho thực bào tế bào máu. Khuynh hướng di truyền này có thể được truyền từ cha mẹ sang con cái. Một người có khuynh hướng di truyền mắc một chứng rối loạn cụ thể nếu họ mang một hoặc nhiều gen gây ra chứng rối loạn đó. Tuy nhiên, chứng rối loạn sẽ không biểu hiện ở người đó trừ khi có những yếu tố bổ sung góp phần gây ra chứng rối loạn. Bốn gen là PRF1 (đối với bệnh bạch cầu lympho thực bào máu gia đình loại 2), UNC13D (đối với bệnh bạch cầu lympho thực bào máu gia đình loại 3), STX11 (đối với bệnh bạch cầu lympho thực bào máu gia đình loại 4) và STXBP2 (đối với bệnh bạch cầu lympho thực bào máu gia đình loại 2). (tế bào lympho thực bào máu gia đình loại 5). Người ta vẫn chưa xác định được gen nào chịu trách nhiệm cho bệnh lymphocytosis thực bào máu gia đình loại 1.

Những gen này chịu trách nhiệm sản xuất các protein đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch. Chúng có vai trò vô hiệu hóa hoặc phá hủy các tế bào miễn dịch đã kích hoạt một khi dịch vụ của chúng không còn cần thiết nữa. Những biến thể (đột biến) này ở những gen này khiến gen sản xuất không đủ lượng protein hoặc tạo ra các phiên bản protein kém hiệu quả hơn. Kết quả là, các tế bào miễn dịch đã kích hoạt đáng lẽ phải bị tắt hoặc bị tiêu diệt trong quá trình diễn biến bình thường vẫn tiếp tục tồn tại và thực hiện các chức năng của chúng, cuối cùng gây tổn hại cho các tế bào và mô khỏe mạnh.

Sự kết hợp của các gen quy định một đặc điểm cụ thể có trên nhiễm sắc thể được thừa hưởng từ cả mẹ và cha là yếu tố quyết định liệu một người có mắc bệnh di truyền hay không. Khi một cá thể thừa hưởng cùng một gen biến thể có cùng đặc điểm từ cả bố và mẹ, điều này có thể dẫn đến sự phát triển các rối loạn lặn ở cá thể đó. Nếu một cá nhân nhận được một gen bình thường và một gen gây bệnh thì cá nhân đó sẽ là người mang mầm bệnh nhưng thường không biểu hiện bất kỳ triệu chứng nào của bệnh. Với mỗi lần mang thai, có 25% khả năng hai người mang gen sẽ truyền gen khiếm khuyết cho con cái của họ và kết quả là sinh ra một đứa trẻ bị ảnh hưởng bởi tình trạng này. Với mỗi lần mang thai, có XNUMX% khả năng sinh con có cùng tình trạng mang mầm bệnh với cha mẹ. Có XNUMX/XNUMX khả năng một đứa trẻ sẽ thừa hưởng gen bình thường từ cả cha lẫn mẹ và bình thường về mặt cấu trúc di truyền đối với đặc điểm cụ thể đó. Cả nam và nữ đều phải đối mặt với mức độ nguy hiểm như nhau.

Dị hợp tử phức hợp là những cá thể có các biến thể khác nhau ảnh hưởng đến từng bản sao của một trong các gen bệnh, trong khi di truyền digenic đề cập đến những cá thể thừa hưởng bệnh từ cả bố và mẹ của chúng. Chúng có một biến thể bất thường ở hai gen khác nhau được biết là có liên quan đến bệnh tế bào lympho thực bào máu, đó là ý nghĩa của thuật ngữ “di truyền bản địa”.

Những người bị ảnh hưởng bởi tình trạng này có thể được chẩn đoán mắc bệnh tăng bạch cầu lympho thực bào máu như một triệu chứng của một rối loạn di truyền lan rộng hơn. Những tình trạng này bao gồm hội chứng Hermansky-Pudlak, không dung nạp protein lysinuric, hội chứng Griscelli loại 2, hội chứng Chediak-Higashi, rối loạn tăng sinh lympho liên kết X, bệnh XMEN, thiếu hụt kinase tế bào T cảm ứng interleukin-2, thiếu CD27 và interleukin-2-cảm ứng Thiếu hụt kinase tế bào T. Các tình trạng khác bao gồm Có thể bệnh bạch cầu lympho thực bào máu là vấn đề lâm sàng duy nhất mà một số người mắc các chứng rối loạn này đang phải đối mặt.

Tăng bạch cầu lympho thực bào máu thứ phát

People who have secondary (or acquired) hemophagocytic lymphohistiocytosis develop the disorder as a result of an exaggerated and abnormal response from their immune system, which takes place for reasons that are not fully understood. There is no history of the condition in the patient’s family, and no identifiable genetic risk factors have been found. Conditions such as viral infections, especially Epstein-Barr virus, other infections including bacterial, viral, and fungal infections, a weakened or depressed immune system, autoimmune diseases, autoinflammatory diseases, rheumatological diseases such as juvenile idiopathic arthritis, metabolic disorders, and cancers such as u lympho không Hodgkin can all lead to secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Trong bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu, cách thức chính xác mà các điều kiện thuận lợi này gây ra các dấu hiệu và triệu chứng, và cụ thể hơn là cách chúng gây ra phản ứng miễn dịch bất thường và không hiệu quả, vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Đây là một trong những nguyên nhân khiến bệnh khó điều trị.

Chẩn đoán 

Việc xác định chẩn đoán đòi hỏi phải phát hiện các triệu chứng đặc biệt, tổng hợp bệnh sử đầy đủ của bệnh nhân, đánh giá lâm sàng toàn diện và thực hiện nhiều xét nghiệm chuyên biệt. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh bạch cầu lympho thực bào máu đã được trình bày chi tiết đầy đủ trong một bộ hướng dẫn đã được xuất bản. Khi có năm trong số tám triệu chứng sau đây, có thể đưa ra chẩn đoán lâm sàng. Nếu có tất cả tám triệu chứng thì không thể đưa ra chẩn đoán lâm sàng. Tám triệu chứng này là sốt, lá lách to bất thường (lách to), hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu thấp (giảm tế bào), nồng độ một loại chất béo trong máu gọi là chất béo trung tính (tăng triglycerid máu) cao bất thường hoặc mức độ thấp bất thường của một loại protein đông máu cụ thể (hypofibrinogenemia); sự phá hủy các tế bào máu bởi đại thực bào (hemophagocytosis) trong

Do các triệu chứng của bệnh thực bào tế bào máu không đặc biệt cụ thể nên những người bị ảnh hưởng thường phải chịu đựng một căn bệnh kéo dài và phải nhập viện trước khi được chẩn đoán.

Mức độ hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu đều có thể được đo bằng số lượng tế bào máu hoàn chỉnh, có thể đo được bằng xét nghiệm máu mà bác sĩ yêu cầu cho bạn. Mức ferritin cao bất thường cũng như mức chất béo trung tính cao bất thường đều có thể được phát hiện thông qua xét nghiệm máu. Ngoài ra, bác sĩ có thể sử dụng xét nghiệm máu để tìm kiếm các dấu hiệu nhiễm trùng trong máu và cũng có thể thực hiện các xét nghiệm để đánh giá hiệu quả đông máu (nghiên cứu đông máu). Các xét nghiệm đánh giá sức khỏe và chức năng của gan là một loại xét nghiệm khác mà bác sĩ có thể yêu cầu.

Sinh thiết tủy xương, bao gồm phẫu thuật cắt bỏ một mẫu mô và kiểm tra sau đó dưới kính hiển vi, đôi khi được thực hiện để điều tra sự hiện diện của hiện tượng thực bào máu, dấu hiệu nhiễm trùng hoặc sinh vật truyền nhiễm và sự tích tụ của đại thực bào.

Ở một số cá nhân, chẩn đoán bệnh bạch cầu lympho thực bào máu có thể được xác minh thông qua việc sử dụng xét nghiệm di truyền phân tử. Xét nghiệm di truyền phân tử có thể phát hiện đột biến ở một trong bốn gen cụ thể được biết là nguyên nhân gây ra các dạng rối loạn gia đình này chỉ được cung cấp như một dịch vụ chẩn đoán tại các phòng thí nghiệm chuyên ngành. Tuy nhiên, xét nghiệm này có thể phát hiện đột biến ở một trong các gen.

Điều trị 

Các triệu chứng cụ thể biểu hiện ở mỗi cá nhân bị ảnh hưởng bởi bệnh bạch cầu lympho thực bào máu là điều mà phương pháp điều trị tình trạng này tập trung vào. Có thể việc điều trị sẽ cần đến nỗ lực phối hợp của một nhóm bác sĩ chuyên khoa. Việc điều trị có thể cần phải được lên kế hoạch một cách có phương pháp và toàn diện bởi các bác sĩ nhi khoa, bác sĩ huyết học, bác sĩ ung thư, nhà miễn dịch học, nhà di truyền học (đối với các hình thức gia đình), nhân viên xã hội và thậm chí có thể các chuyên gia y tế khác. Ngoài ra, điều cần thiết là việc cung cấp hỗ trợ tâm lý xã hội cho cả gia đình. Tư vấn di truyền có thể hữu ích cho những cá nhân bị ảnh hưởng cũng như gia đình của những cá nhân đó.

Các thủ tục và biện pháp can thiệp trị liệu cụ thể có thể khác nhau, tùy thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, chẳng hạn như nguyên nhân cơ bản; sự hiện diện hay vắng mặt của các triệu chứng nhất định; mức độ nghiêm trọng chung của các triệu chứng và rối loạn; tuổi tác và sức khỏe chung của một cá nhân; và/hoặc các khía cạnh khác. Các quyết định liên quan đến việc sử dụng các chế độ dùng thuốc cụ thể và/hoặc các phương pháp điều trị khác phải được bác sĩ và các thành viên khác trong nhóm chăm sóc sức khỏe đưa ra sau khi tham khảo ý kiến ​​cẩn thận với bệnh nhân. Những quyết định này phải dựa trên thông tin cụ thể về trường hợp của bệnh nhân, cũng như thảo luận toàn diện về lợi ích và rủi ro tiềm ẩn, bao gồm khả năng xảy ra tác dụng phụ và tác dụng lâu dài. Các yếu tố liên quan khác cũng cần được xem xét.

Những người mắc phải tình trạng này và có sức khỏe tổng quát đủ tốt có thể được điều trị tình trạng cơ bản. Điều này có thể bao gồm dùng thuốc kháng sinh để điều trị nhiễm trùng tiềm ẩn hoặc nhận được phương pháp điều trị thích hợp cho các rối loạn tự miễn dịch hoặc ung thư. Nếu tình trạng cơ bản được điều trị, có thể “tác nhân” gây ra phản ứng bất thường của hệ miễn dịch cũng sẽ bị loại bỏ.

Những người bị ảnh hưởng và sức khỏe đang suy giảm khẩn cấp cần được điều trị bằng thuốc dành riêng cho bệnh bạch cầu lymphohistiocytosis thực bào máu. Khuyến cáo điều trị cho chứng rối loạn này lần đầu tiên được Hiệp hội mô bào công bố vào năm 1994. (HLA-94). Cũng có những nghiên cứu được công bố năm 2004 (HLA-2004) cho kết quả hơi khác một chút.

Các kế hoạch điều trị này liên quan đến việc sử dụng hóa trị cũng như các loại thuốc làm giảm hoạt động của hệ thống miễn dịch (thuốc ức chế miễn dịch). Chúng đặc biệt nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào của hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức, từ đó giúp giảm tình trạng viêm nhiễm có thể gây chết người, đặc trưng của bệnh bạch cầu lympho thực bào máu.

After an initial course of treatment that typically lasts between 6 and 8 weeks, patients are then transitioned gradually away from the drugs they were taking and onto other medications. If those who are afflicted with the condition have not shown a positive response to this treatment, an allogeneic stem cell transplant may be suggested. Individuals who have an abnormal variant in a known HLH gene, involvement of the central nervous system, or untreatable ung thư máu (hematologic malignancy) are also candidates for this treatment, which is recommended for them.

Ghép tế bào gốc đồng loại là một thủ tục trong đó tế bào gốc từ một bệnh nhân mắc bệnh được thay thế bằng tế bào gốc từ một người hiến tặng khỏe mạnh và có cấu trúc di truyền giống như bệnh nhân. Tế bào gốc là những tế bào chuyên biệt có thể tìm thấy trong tủy xương và chịu trách nhiệm sản xuất các loại tế bào khác nhau trong máu (ví dụ: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu).

Bệnh nhân mắc bệnh này được dùng hóa trị hoặc xạ trị liều cực cao nhằm nỗ lực tiêu diệt tế bào gốc của họ. Tiếp theo, tế bào gốc từ người hiến tặng sẽ thay thế vào cơ thể bệnh nhân. Quy trình ghép tế bào gốc đồng loại là quy trình có mức độ rủi ro cao và có khả năng gây ra tác dụng phụ.

Bởi vì họ có lượng hồng cầu hoặc tiểu cầu lưu hành thấp nên một số người bị ảnh hưởng có thể cần được truyền máu. Thuốc kháng sinh là một phương pháp mà các bác sĩ có thể khuyên bệnh nhân sử dụng để ngăn chặn sự khởi phát của nhiễm trùng (điều trị dự phòng).

Việc điều trị cho bệnh nhi và người lớn mắc bệnh HLH nguyên phát mắc bệnh dai dẳng, tái phát hoặc tiến triển hoặc không thể dung nạp liệu pháp HLH thông thường đã được phê duyệt để sử dụng Gamifant (emapalumab) vào năm 2018. Sobi sẽ chịu trách nhiệm tiếp thị Gamifant.