ở tháng 2Vào năm 2023, một thử nghiệm giai đoạn 1 tại một cơ sở duy nhất cho thấy rằng những người mắc bệnh ung thư hạch tế bào B lớn (LBCL) đã được điều trị trước nặng có thể sử dụng liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) hướng CD22 sau khi tái phát CD19 -Chỉ đạo Liệu pháp tế bào T CAR. Ngoài ra, những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) cao và phản ứng hoàn toàn (CR) ở những bệnh nhân này được cho là có độ bền lâu dài.
Bài trình bày của tác giả nghiên cứu chính Matthew J. Frank, MD, PhD, trợ lý giáo sư y khoa tại Khoa Cấy ghép Tủy Xương & Liệu pháp Tế bào tại Viện Ung thư Stanford, cho biết: “Một lần truyền CAR22 duy nhất đã tạo ra tỷ lệ đáp ứng cao ở những bệnh nhân được điều trị trước nhiều. bệnh nhân ung thư hạch tế bào B lớn tái phát sau CAR19.” Frank là giám đốc nghiên cứu và là trợ lý giáo sư y khoa.
CD19-directed Liệu pháp tế bào T CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank nói: “Có rất ít liệu pháp chữa bệnh được áp dụng sau khi bệnh tái phát mãn tính.” Với tiên lượng xấu của những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị bằng carnitine, có một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp mới.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell u lympho không Hodgkin were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Bệnh nhân được nhận 1 x 106 (liều cấp 1) hoặc 3 x 106 (liều cấp 2) thuốc nhắm mục tiêu CD22 (liều cấp 2). Trước khi truyền, bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch fludarabine (30 mg/m2) và cyclophosphamide (500 mg) để thực hiện hóa trị liệu làm suy giảm bạch huyết.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là tính khả thi trong sản xuất, khuyến nghị về liều lượng giai đoạn 2, độ an toàn và độc tính. ORR do điều tra viên đánh giá, thời gian đáp ứng, tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS), tỷ lệ sống sót chung (OS), độc tính liên quan đến CAR T, biểu hiện kháng nguyên CD22, nồng độ tế bào dương tính với CAR trong máu và hồ sơ cytokine huyết thanh là các tiêu chí phụ.
Trong số 41 bệnh nhân được ghi danh, sản phẩm tế bào T CAR đã được sản xuất thành công cho 38 người (95%), do 2 người không đủ tế bào T để phân tách bạch cầu. Khoảng thời gian trung bình giữa quá trình lọc bạch cầu và truyền dịch là 18 ngày.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymphoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Thời gian theo dõi trung bình cho tất cả bệnh nhân là 18.4 tháng (khoảng: 1.5-38.6), tại thời điểm đó, ORR là 68% và tỷ lệ CR là 53%. PFS trung bình là 2.9 tháng (khoảng tin cậy 95% [CI], 1.7-NR) và thời gian sống chung trung bình là 22.5 tháng (KTC 95%, 8.3-NR).
Ở mức liều 1 (n = 29), bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình là 14.1 tháng (khoảng 1.5-38.6), cho thấy tỷ lệ ORR là 66% và tỷ lệ CR là 52%. Tỷ lệ sống không bệnh tiến triển trung bình là 3.0 tháng (95% CI, 1.6-NR) và tỷ lệ sống toàn bộ trung bình là NR (95% CI, 8.3-NR).
Ở mức liều 2 (n = 9), thời gian theo dõi trung bình là 27.1 tháng (khoảng: 24.7-33.5), ORR là 78% và tỷ lệ CR là 55%. PFS trung vị là 2.6 tháng (khoảng tin cậy 95%: 1.3-NR) và thời gian sống chung trung bình là 22.5 tháng (khoảng tin cậy 95%: 5.5-NR).
Chỉ 1 trong số 20 bệnh nhân đạt được CR đã tái phát khi bị cắt dữ liệu, cho thấy rằng CR rất bền. Đến tháng thứ ba, tất cả bệnh nhân có tiến triển trong điều trị đều đã làm như vậy.
Trong 95% bệnh nhân, hội chứng giải phóng cytokine was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling tăng bạch cầu tế bào máu.
Một bệnh nhân ở liều 2 đã chết vì nhiễm trùng huyết vào ngày thứ 40 và một bệnh nhân phát triển bệnh loạn sản tủy/bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính liên quan đến điều trị mà không có bằng chứng tái phát LBCL 11 tháng sau khi được điều trị bằng CD22.
Mức liều khuyến cáo cho giai đoạn 2 được xác định là 1.
Thông tin được công bố trước đây đã nêu chi tiết về việc điều trị cho ba bệnh nhân đầu tiên.
Cả hai bệnh nhân đều có các đặc điểm nguy cơ cao và đã nhận được ít nhất năm dòng điều trị trước đó, bao gồm cả liệu pháp tế bào T CAR hướng đến CD19. Một trong những bệnh nhân trước đó đã nhận được hai liệu pháp tế bào T CAR, liệu pháp thứ hai nhắm mục tiêu vào CD19 và CD20. Cả ba bệnh nhân đều đạt được CR, với bệnh nhân thứ 3 đạt được CR vào ngày 28. CR được lưu giữ trong hơn ba năm.
Frank cũng lưu ý rằng “sự lây lan của CAR22 lớn hơn và dai dẳng hơn gấp 19 lần so với CARXNUMX.”
Để tìm hiểu thêm về những bệnh nhân tái phát sau liệu pháp tế bào CAR T hướng CD19, một thử nghiệm giai đoạn 2 đa trung tâm theo kế hoạch của tác nhân này đang được thiết lập. Phiên tòa có thể sẽ bắt đầu vào mùa hè này.
dự án
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B u lympho tế bào who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. Liệu pháp tế bào T CAR hướng CD22 tạo ra sự thuyên giảm hoàn toàn trong u lympho tế bào B lớn kháng CAR hướng CD19. Máu. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
