Проблем рака плућа
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of рак плућа are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Узроци рака плућа
Главни узроци рака плућа укључују пушење, загађење животне средине, професионалну изложеност, хроничне болести плућа и генетску подложност. Међу њима, пушење је први фактор високог ризика за појаву рака плућа. Сматра се да је више од 80% карцинома плућа узроковано пушењем, а код пушача је више од 10 пута већа вероватноћа да ће развити рак плућа него код непушача. Жене које не пуше имаће 30% повећан ризик од рака плућа јер њихов муж пуши. Конкретно, популација „три 20“, односно људи који су пушили дуже од 20 година, људи који су почели да пуше пре 20 година и људи који пуше више од 20 цигарета дневно су све групе високог ризика. за рак плућа. Због веома великог броја пушача у Индији, инциденција рака плућа овде је веома висока.
Фактори околине као што су пушење, професионална изложеност и загађење околине имаће различиту „патогеност“ за људе са различитим генетским пореклом; на пример, неки људи испуњавају услове „три 20“, али неће добити рак плућа, док други имају рак плућа. Генетички ову разлику називамо „генетска осетљивост“.
Осетљивост на рак плућа
Генетска осетљивост значи да због утицаја генетичких фактора или одређене генетске мане има карактеристике склоности одређеним болестима. Као што је горе поменуто, када различити људи пуше исту количину, неки људи развију рак плућа, а неки људи не рак плућа. Ово се може утврдити генетском осетљивошћу. Генетска осетљивост на рак плућа је још једно важно поље истраживања рака плућа. Иако већина карцинома плућа није повезана са директним генетским факторима, осим неких породичних карцинома плућа, кроз истраживачке методе анализе повезаности генома, научници су пронашли неке гене и локусе повезане са генетском осетљивошћу карцинома плућа.
Породица цитокром П450 је важан оксидативни метаболички ензим који учествује у метаболизму многих важних лекова. Неколико чланова његове породице, ЦИП1А1, ЦИП1Б1, ЦИП2Д6 и ЦИП2А13, имају више места на генима која су повезана са ризиком од рака плућа. Ово је повезано са метаболичким капацитетом хемикалија које се уносе у тело, као што су пушење и загађивачи животне средине: људи са лошим метаболичким капацитетом могу вероватније акумулирати супстанце као што су полициклични ароматични угљоводоници (ПАХ), које могу проузроковати оштећење плућног ткива.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits тумор production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Наравно, још увек постоје многе студије о генетској осетљивости у вези са раком плућа, а ево само неколико. Верује се да ће се продубљивањем истраживања идентификовати више гена за осетљивост на рак плућа, а однос између ових осетљивих места и евентуалног карцинома плућа такође ће се постепено откривати.
Прецизни лек за рак плућа
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is неделоћелијски карцином плућа (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
Егфр
Рецептор епидермалног фактора раста (ЕГФР) и чланови његове породице играју важну канцерогену улогу регулацијом пролиферације ћелија, апоптозе, миграције и туморске ангиогенезе. Промене сигналних молекула ЕГФР укључују настанак и развој различитих малигних тумора. Иако механизам којим ЕГФР мутације изазивају рак није у потпуности схваћен, јасно је да ЕГФР мутације могу побољшати активност тирозин протеин киназе.
У Сједињеним Државама и Азији, око 10% и 35% пацијената са недробноћелијским раком плућа има ЕГФР мутације. Ове мутације се углавном јављају у ексонима 18-21, од којих је око 90% мутација делеција 19 ексона или егзона. Син 21 Л858Р тачкаста мутација. Ове мутације повећавају активност ЕГФР киназе, што доводи до активације низводних сигналних путева. У већини случајева, ЕГФР мутације често су праћене другим врстама мутација или преуређивања, као што су КРАС мутације и АЛК преуређења.
Тренутно, молекуларно циљани лекови развијени за ЕГФР углавном су подељени у две категорије: 1. Инхибитори тирозин киназе малих молекула (ТКИ), као што су гефитиниб и ерлотиниб, и икотиниб независно развијени у Кини, ова три могу инхибирати активност тирозин киназе у ЕГФР интрацелуларном домену; 2. Лекови моноклонских антитела (мАб), као што су цетуксимаб и панитумумаб, који се оба везују за екстрацелуларни домен ЕГФР, блокирање зависи од ЕГФР активације лиганда. Горе наведени лекови блокирају интрацелуларне сигналне путеве посредоване ЕГФР кроз интрацелуларне и екстрацелуларне путеве, респективно, чиме инхибирају раст и миграцију туморских ћелија, промовишући апоптозу туморских ћелија и повећавајући осетљивост на хемотерапију.
КРАС
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten сарком virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
К-рас протеин је такође кључни регулатор у низводном од ЕГФР сигналног пута. Након мутације К-рас гена, он је увек у активираном стању, тако да на њега не утиче узводни сигнал ЕГФР. У овом стању, лечење лековима циљаним на ЕГФР је неваљано. Најчешћи начин канцерогених мутација у гену К-рас су тачкасте мутације кодона 12, 13 и 61 на Н-терминусу, а мутације кодона 12 су најчешће.
БРАФ
БРАФ (мишји сарком филтер токсин (в-раф) канцерогени хомолог Б1) је ген
смештен низводно од КРАС у сигналном путу ЕГФР и кодира серин / треонин протеин киназу у МАПК путу. Ензим претвара сигнал из РАС у МЕК1 / 2, и на тај начин учествује у регулисању различитих биолошких догађаја у ћелији.
Истраживачке групе у земљи и иностранству известиле су да БРАФ има различите пропорције мутација рака плућа. Ове мутације су се углавном јављале у подручју активације егзона 15, а око 92% њих је било смештено у нуклеотиду 1799 (Т мутација до А), што је резултирало супституцијом глутаминске киселине (В600Е) за кодирани валин. Ова мутација може узроковати код пацијената да развију отпорност на лекове против антитела као што је цетуксимаб.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant меланома, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
АЛК
The ALK (anaplastic лимфом kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Клиничка испитивања су показала да је након употребе церитиниба код 180 пацијената са несаћелијским карциномом плућа који су фузионисани са АЛК, 60% пацијената имало ефикасне реакције на лекове, од чега је 121 пацијент који је раније примао кризотиниб имао стопу одговора од 55.4%, 59 пацијенти који нису примили никакав третман имају стопу одговора од 69.5%. ПД-Л1 ПДЦД1 (Прогаммед целл деатх1, ПД1) ген кодира имуноглобулин суперфамилија трансмембранског гликопротеина типа И, који је повезан са својим лигандима ПД-Л1, ПД- Комбинација Л2 делује инхибиторно на активацију лимфоцита, посредује негативан регулаторни сигнал имуног одговора и индукује апоптозу антитуморских Т ћелија. ПД1 такође може да контролише антиген-специфичне Т ћелије у лимфним чворовима регулисањем гена Бцл-2. Акумулација. Има специфичну регулаторну улогу у туморигенези, вирусним инфекцијама и аутоимуним болестима. ПД1 и његов лиганд ПД-Л1 припадају костимулацијском молекулу породице Б7. Овај молекул има широк профил експресије ткива и високу експресију на неким линијама туморских ћелија. Многа истраживања су показала да је повезан са имунолошким механизмом бекства тумора. Сигнални пут који посредује ПД1 и његов лиганд ПД-Л1 постаје један од метода клиничког лечења болести имунолошком интервенцијом.
ПД-Л1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, рака јајника, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to имунотерапија. Ово је далеко најуспешнија стратегија имунотерапије од свих типова тумора, са постојаном стопом одговора тумора од 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to рак дојке targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Превенција рака плућа
Да би се научно спречио рак плућа, поред одбијања активног и пасивног пушења, обраћања пажње и активног лечења хроничних болести плућа, смањења загађења ваздуха у затвореном и на отвореном и одржавања вентилације након вентилације, сваке године треба спроводити и редовне медицинске прегледе. Популарност овога играла је важну улогу у раном откривању рака плућа. За обичне људе разумевање њихове генетске позадине и самосвесност пружају гаранцију за здрав живот.
