Июнь 2022: Согласно результатам исследования, которое совсем недавно было опубликовано Стэнфордская медицина У мышей лечение рака, в котором используются собственные генетически модифицированные иммунные клетки пациента для атаки на раковые клетки, является более безопасным и эффективным, когда его можно включать и выключать с помощью перорального лекарства.
Первый метод лечения, который сейчас обычно называют терапией CAR-T-клетками, показал замечательный успех в борьбе с различными видами рака крови. Однако из-за того, что у некоторых пациентов иммунная реакция на сконструированные клетки потенциально фатальна, терапию CAR-T обычно применяют только после того, как сначала будут изучены другие методы лечения.
Он также имел более низкий уровень успеха при лечении пациентов с солидными опухолями, например, обнаруженными при раке мозга и костей. Исследователи полагают, что это связано с тем, что CAR-T-клетки восприимчивы к получению чрезмерного количества сигналов, что приводит к их истощению, прежде чем они смогут уничтожить солидные опухоли. Кроме того, в отличие от рака крови, в солидных опухолях трудно идентифицировать молекулярные мишени. Эти молекулярные мишени должны присутствовать только на раковых клетках, а не на нормальных тканях, чтобы быть эффективными вариантами лечения.
Исследователи из Стэнфорда разработали модифицированную клеточную терапию CAR-T, которую они назвали SNIP CAR-T. Эта терапия активируется пероральным приемом лекарства от гепатита, которое Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов уже дало зеленый свет для использования на людях. (Клетки SNIP CAR-T неактивны, если препарат не вводится.)
Те пациенты, которые подвергаются риску возникновения побочных реакций на генетически модифицированные клетки, защищены надежным механизмом, называемым возможностью использовать лекарства для модуляции уровня активности клеток после их повторного введения пациенту. Исследователи также обнаружили, что модифицированные клетки CAR-T значительно более эффективны в борьбе с солидным раком у лабораторных мышей. Они предполагают, что это могло быть так, потому что клетки испытывали короткие и повторяющиеся периоды покоя, пока ежедневное лекарство метаболизировалось в организме животных.
Кристал Макколл, доктор медицинских наук, профессор семьи Эрнеста и Амелии Галло, а также профессор педиатрии и медицины, заявила, что они разработали «дистанционно управляемую» терапию CAR-T, которую можно настроить для каждого отдельного пациента. «Эти генетически модифицированные клетки CAR-T не только более безопасны, но также более мощны и универсальны, чем изначально разработанные клетки CAR-T. Учитывая все обстоятельства, это довольно высокотехнологичная система».
Макколл является старшим автором исследования, оно было опубликовано 27 апреля в журнале Cell. Основным автором исследования является Луай Лабание, аспирант.
По словам Лабание, «я был удивлен тем, насколько SNIP CAR-T-клетки были лучше, чем обычная терапия CAR-T». «Клетки SNIP CAR-T полностью вылечили мышей с солидными опухолями в костях и нервной системе», в отличие от обычного лечения CAR-T, которое оказалось полным провалом.
Поскольку FDA уже дало добро на пероральный препарат, стимулирующий активность SNIP CAR-T-клеток, исследователи надеются, что смогут начать клинические испытания на людях с солидными опухолями в течение следующих 24 месяцев.
Заставляем иммунные клетки работать
CAR-T-клетки — это иммунные клетки, называемые Т-клетками, которые собираются у пациента и подвергаются генетической инженерии в лаборатории для распознавания и атаки раковых клеток с помощью определенной молекулы на их поверхности. Эти клетки затем используются для создания CAR-T-клеток. Затем CAR-T-клетки можно будет использовать для лечения пациентов. После этого антигены повторно вводятся пациенту с целью борьбы с заболеванием. Когда рецептор на CAR-T-клетке связывается с мишенью на раковой клетке, он запускает цепную реакцию внутри CAR-T-клетки, которая посылает клетке сигнал убить раковую клетку.
В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило первоначальное разрешение на использование терапии CAR-T-клетками для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых людей. С тех пор его также одобрили для использования у взрослых, страдающих от множества других форм рака крови, таких как множественная миелома и несколько различных видов лимфомы. CAR-T-клетки, которые распознают другие молекулы или две молекулярные мишени вместо одной, в настоящее время тестируются исследователями. Первоначальная форма терапии нацелена на молекулу CD19 на поверхности раковых клеток.
Целью Лабании было разработать систему CAR-T, которую после трансплантации клеток обратно пациенту можно было бы легко контролировать и настраивать. Он сделал это, внедрив вирусный белок, известный как протеаза, в клетки CAR-T. Рецептор CAR-T, расположенный на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, расщепляется этой протеазой, которая, в свою очередь, блокирует сигнальный каскад, инициирующий убийственную активность клеток. Протеазу можно сделать неактивной с помощью препарата гразопревир, который разрешен для лечения гепатита С. В отсутствие препарата клетки находятся в состоянии покоя, но как только он появляется, они становятся активными и начинают уничтожать рак. клетки из организма.
Лабание и его коллеги продемонстрировали, что в отсутствие гразопревира клетки SNIP CAR-T становятся неактивными у лабораторных мышей. С другой стороны, протеазу удалось ингибировать, а клетки SNIP CAR-T активировать, когда гразопревир вводили мышам перорально. В мышиной модели летальной токсичности, индуцированной CAR-T, мыши, которых лечили SNIP CAR-T-клетками, смогли выздороветь после прекращения лечения гразопревиром. Это продемонстрировало, что система потенциально может выступать в качестве более безопасной альтернативы для пациентов, чем традиционная терапия CAR-T.
По словам Лабание, «предыдущие попытки создать CAR-T-клетки, регулируемые лекарствами, привели к созданию систем, которые либо очень привередливы, либо негерметичны». Впервые нам удалось настолько точно настроить их деятельность.
Кроме того, Макколл заявил, что «когда система SNIP CAR-T с полной дозой гразопревира включена, она работает на полную мощность». «А как только гразопревир исчезнет, лечения больше не будет. Это чрезвычайно важно для пациентов, страдающих интоксикацией. У нас есть возможность остановить размножение клеток, что даст пациенту время на выздоровление. Большинство других предохранительных выключателей предназначены либо для полного устранения ячеек CAR-T, либо для их постоянного отключения. Вполне возможно, что пациент выдержит лечение, но не излечится от рака.
Лечение солидных опухолей
Когда исследователи проверили способность клеток SNIP CAR-T бороться с солидным раком у мышей, они обнаружили, что они намного более эффективны, чем традиционная терапия CAR-T. Во многих случаях исследователям удавалось вылечить мышей, у которых был рак мозга, известный как медуллобластома, или рак кости, известный как остеосаркома.
Неожиданно они также обнаружили, что корректировка дозы гразопревира делает CAR-T-клетки более разборчивыми, направляя их убивающую активность на раковые клетки с высоким уровнем целевой молекулы, сохраняя при этом нормальные ткани с более низкими уровнями той же молекулы. Это было важное открытие, поскольку оно объясняет, как CAR-T-клетки смогли отличить раковые клетки от нормальной ткани. По мнению исследователей, способность инженерных CAR-T-клеток распознавать молекулы-мишени, которые также присутствуют в здоровых клетках, потенциально может значительно улучшить способность человека бороться с твердыми опухолями человека.
Макколл охарактеризовал эту возможность как «действительно привлекательную возможность». «Если мы сможем снизить активность SNIP CAR-T-клеток, просто корректируя дозу гразопревира, то мы сможем очень точно индивидуализировать терапию для каждого пациента. Это либо предотвратит токсичность, либо заставит CAR-T-клетки убивать раковые клетки, а не нормальную ткань. Мы считаем, что этот метод лечения рака относится к следующему поколению и произведет революцию в области CAR-T-клеток.
Среди других авторов из Стэнфорда Робби Майзнер, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии; постдокторанты Дорота Клиш и Шон Ямада-Хантер, доктор философии; старший научный сотрудник Елена Сотилло, доктор философии; исследователи в области наук о жизни Крис Фишер, Кейтлен Пачеко, Мина Малипатлолла, Джоанна Теруват и Пэн Сюй, доктор медицинских наук, доктор философии; Хосе Вилчес-Мур, доктор медицинских наук, доктор философии,
Это исследование стало возможным благодаря финансированию Национальных институтов здравоохранения (гранты U54 CA232568-01, DP2 CA272092 и U01CA260852), Национального научного фонда, Stand Up 2 Cancer, Института иммунотерапии рака Паркера, Lyell Immunopharma, Вирджинии и Фонд ДК Людвига по исследованию рака, Институт исследования рака, Немецкая помощь по борьбе с раком и другие.
В связи с исследованием Лабания, Макколл, Майзнер и Лин указаны как соавторы патента. Макколл является одним из соучредителей трех компаний, которые в настоящее время работают над разработкой терапии на основе CAR-T. Это компании Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences и Link Cell Therapies. Лабания является консультантом Syncopation Life Sciences, а также соучредителем компании. Лабание, Майзнер, Сотилло и Вебер — консультанты Lyell Immunopharma, а также акционеры компании.
Для получения информации нажмите здесь.
