Câncer de pulmão de células não pequenas e metástase cerebral
Anteriormente, as metástases cerebrais do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) apresentavam um prognóstico ruim, com um tempo médio de sobrevivência de 7 meses. Mas mutações específicas de tumores desencadearam uma onda de terapias direcionadas para estas metástases cerebrais e podem melhorar o tempo de sobrevivência global. O rearranjo de ALK pode ser observado em cerca de 2% a 7% do CPNPC, por isso tornou-se um alvo terapêutico para o CPNPC avançado. Os professores Zhang Isabella e Lu Bo, dos Estados Unidos, publicaram recentemente uma revisão relacionada no The Lancetonology, que agora é apresentada da seguinte forma:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mecanismo.
Os inibidores de ALK de segunda geração têm melhor controle das lesões intracranianas, mas são inconsistentes, o que nos obriga a explorar outras opções de tratamento. Este artigo é uma revisão do papel de ALK na metástase do SNC, terapia direcionada por ALK de lesões intracranianas e resistência aos tratamentos atuais.
O papel da barreira hematoencefálica
A barreira hematoencefálica protege o cérebro da penetração de substâncias tóxicas, mas também dificulta que a medicação sistêmica alcance o parênquima cerebral. Do ponto de vista do bloqueio, a barreira hematoencefálica tem várias características: por exemplo, a conexão estreita e contínua entre as células endoteliais e a estrutura de suporte complexa, incluindo pericitos e astrócitos, pode regular a barreira hematoencefálica por meio da permeabilidade parácrina; alta resistência, cerca de 100 vezes a dos capilares periféricos, bloqueando seletivamente algumas moléculas polares.
Parte do tratamento sistêmico que atravessa a barreira hematoencefálica é expelida por transportadores de efluxo. Os transportadores de efluxo mais comuns são a glicoproteína-P, proteína de resistência a múltiplas drogas 1-6, ABCG2.
No caso de metástase, a integridade da barreira hematoencefálica fica prejudicada. Neste momento, a estrutura vascular é mais parecida com a estrutura vascular do tecido originário do tumor, e a junção estreita danificada aparece como uma vasculatura altamente permeável. As estratégias para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica incluem a destruição física de sua barreira por meio de radioterapia, agentes hipertônicos, ultrassom de alta intensidade e análogos da bradicinina.
Programas mais direcionados relacionados aos inibidores de ALK podem inibir o bombeamento do medicamento e transportá-lo de forma mais eficiente para o parênquima cerebral e células tumorais.
Reorganização ALK
As translocações relacionadas ao gene ALK podem ser encontradas em cerca de 2-7% dos NSCLC, a mais comum é a translocação EML4-ALK. O rearranjo leva à autofosforilação e ativação contínua de ALK, ativando assim a cascata de sinalização RAS e PI3K (ver inserção). A ativação do RAS pode resultar em características tumorais mais agressivas e pior prognóstico clínico.
ALK rearrangement of câncer de pulmão de células não pequenas targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Vários estudos avaliaram o significado prognóstico do rearranjo de ALK no NSCLC, mas os resultados são mistos. Estudos demonstraram que o NSCLC rearranjado por ALK duplica o risco de progressão ou recorrência da doença em 5 anos e promove metástases múltiplas. Pacientes com rearranjo ALK têm mais metástases quando diagnosticados, e o risco de metástases para o pericárdio, pleura e fígado é maior. Existem também estudos que afirmam que o rearranjo de ALK e os pacientes do tipo selvagem são semelhantes em termos de recidiva, sobrevida livre de doença e sobrevida geral; também há estudos que mostram que o rearranjo de ALK melhora a sobrevida geral em pacientes com NSCLC nos estágios I-III.
Quanto a saber se o NSCLC com rearranjo ALK tem maior probabilidade de ser transferido para o cérebro, os dados são altamente variáveis. Estudos descobriram que 3% dos pacientes com metástase cerebral de NSCLC podem ver translocação de ALK e 11% podem ver amplificação. Este estudo mostra que o número de cópias do gene ALK na metástase tende a aumentar, o que pode ser devido à vantagem seletiva das células tumorais de translocação de ALK durante a metástase.
O papel do crizotinibe na metástase cerebral
O crizotinibe da Pfizer é um inibidor de pequenas moléculas aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o NSCLC de progressão do rearranjo ALK, visando ALK, MET e ROS tirosina quinases. Ao inibir as tirosina quinases ALK e MET, o crizotinibe pode inibir a fosforilação da tirosina de ALK ativada.
Uma série de estudos, incluindo a comparação do crizotinibe com regimes de quimioterapia padrão para pacientes com CPNPC rearranjado com ALK progressivo avançado, mostraram que o primeiro tem melhor sobrevida livre de progressão, eficiência tumoral e qualidade de vida geral. Outros estudos demonstraram que a taxa efetiva intracraniana objetiva geral e a taxa de controle da doença do crizotinibe em 12 semanas foram de 18% e 56%, respectivamente; o tempo médio de progressão intracraniana após a aplicação deste medicamento em pacientes não tratados anteriormente foi de 7 meses. O controle das lesões intracranianas às 12 semanas foi próximo ao das lesões sistêmicas.
A eficácia geral e a duração do controle dos pacientes que haviam se submetido anteriormente à radioterapia intracraniana melhoraram. A taxa de eficácia intracraniana geral foi de 33%, a taxa de controle da doença em 12 semanas foi de 62% e o tempo médio de progressão foi de 13.2 meses. É importante que os pacientes que continuam usando o crizotinibe tenham progredido, mas seu tempo de sobrevida geral seja maior do que aqueles que não continuaram usando o medicamento durante a progressão.
Recentemente, o crizotinibe como um estudo de fase 3 de tratamento de primeira linha incluiu 79 pacientes que haviam se submetido a radioterapia para metástases cerebrais e descobriram que o tempo médio para a progressão intracraniana era equivalente ao do grupo de quimioterapia. O ponto importante deste estudo é que todos os pacientes foram tratados com radioterapia primeiro, e o estudo PROFILE anterior mostrou que a radioterapia pode melhorar a eficácia e, portanto, enfatizou excessivamente o efeito intracraniano causado pelo crizotinibe sozinho.
O conhecimento relacionado sobre a metástase cerebral do rearranjo ALK vem de relatos de casos e análises de subgrupos de ensaios clínicos. Ao analisar esses dados, é importante julgar as características dos pacientes conforme descrito no relato de caso, pois muitos estudos incluíram vários casos sem distinção: metástases sintomáticas e assintomáticas, pré-tratamento Tratamentos múltiplos, como radioterapia, medicamentos diferentes e acompanhamentos diferentes. No estudo dos inibidores de ALK de segunda geração, também é necessário distinguir se o crizotinib já foi utilizado anteriormente.
Os dados indicam que a eficácia intracraniana do crizotinib varia. Muitos pacientes apresentam remissão parcial a completa das lesões extracranianas, mas os tumores do SNC progrediram e, portanto, precisam ser submetidos a quimioterapia ou considerar o
se de medicamentos de segunda geração.
Embora o crizotinibe seja geralmente eficaz, a maioria dos pacientes com NSCLC ALK rearranjado ainda terá metástases ou progressão durante o tratamento. Os primeiros estudos demonstraram que o SNC é o principal local de falha do tratamento durante o tratamento com crizotinib em quase metade dos doentes. Estudos recentes mostraram que a falha do tratamento do SNC é observada em 70% dos pacientes! Isso se deve à baixa permeabilidade do crizotinibe no SNC, mas também à difusão passiva limitada e ao bombeamento ativo da glicoproteína-P.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged câncer de pulmão brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
O papel dos inibidores de ALK de segunda geração na metástase cerebral
O ceritinibe da Novartis é um inibidor de tirosina quinase específico de ALK de segunda geração aprovado pelo FDA e também tem como alvo IGF-1R, receptor de insulina e ROS1. Por outras vias, o ceritinibe inibe a autofosforilação de ALK e a via STAT3 a jusante. Em um estudo de fase 1, a taxa efetiva de pacientes sem crizotinibe foi de 62%. Diante disso, dois estudos de fase 2 estão sendo desenvolvidos e implementados.
O alectinibe da Roche já recebeu a aprovação do FDA por seu progresso revolucionário no tratamento. Estudos descobriram que em pacientes com NSCLC ALK rearranjado que não foram tratados com crizotinibe, a taxa efetiva de alectinibe é de 93.5% (43/46 casos), e o estudo de fase 3 relevante está em andamento.
Estudos de farmacologia pré-clínica já demonstraram que o alectinibe tem melhor permeabilidade ao fármaco no SNC do que o crizotinibe e a concentração do fármaco no SNC é de 63-94% da concentração sérica. Isso pode ocorrer porque o alectinibe é diferente do crizotinibe e do ceritinibe, a glicoproteína P não tem efeito sobre ela e não pode ser excretada ativamente do ambiente intracraniano.
Em um estudo de pacientes resistentes ao crizotinibe, 21 dos 47 pacientes incluídos eram metástases cerebrais assintomáticas ou pacientes com metástases cerebrais, mas sem tratamento, 6 pacientes alcançaram remissão completa após alectinibe, 5 um paciente alcançou remissão parcial e oito pacientes tinham tumores estáveis.
Neste estudo, 5 pacientes foram submetidos à medição do líquido cefalorraquidiano e descobriram que havia uma relação linear entre a concentração do fármaco não conjugado no líquido cefalorraquidiano e no soro. Especula-se que a concentração mais baixa no líquido cefalorraquidiano é de 2.69 nmol / L, que excede a metade da concentração inibitória dos inibidores de ALK relatada anteriormente. Na segunda fase do estudo, 14 pacientes que não receberam crizotinibe foram tratados com alectinibe e 9 pacientes sobreviveram sem progressão por mais de 12 meses.
Outro tratamento inovador aprovado pelo FDA, o brigatinibe da ARIAD Pharmaceuticals não apenas inibe a ALK, mas também tem como alvo o EGFR e o ROS1. Um estudo sobre o medicamento descobriu que 16 dos pacientes resistentes ao crizotinibe já tinham metástase intracraniana quando iniciaram o medicamento, e 4 desses 5 pacientes apresentaram exames de imagem após tomar o medicamento. eficaz.
Existem poucos estudos sobre a atividade do SNC de inibidores da tirosina quinase de primeira e segunda geração, mas existem estudos de fase 3 multicêntricos randomizados.
O papel dos inibidores de ALK na metástase pial
Existem poucos estudos sobre metástase meníngea pial em lesões de rearranjo ALK devido ao mau prognóstico geral e à dificuldade de quantificar o efeito terapêutico. Algumas pessoas estudaram 125 casos de metástase meníngea pial do NSCLC e descobriram que a sobrevida global após a radioterapia cerebral total (WBRT) não melhorou, mas o tempo de sobrevida após a quimioterapia subaracnóide foi maior.
Em uma análise retrospectiva de 149 casos de metástase meníngea pial de NSCLC, a sobrevida geral dos pacientes após quimioterapia subaracnoide, inibidores de EGFR e WBRT foi melhorada. Também há poucos relatos de casos que mostram que em pacientes com metástases meníngeas piais rearranjadas de ALK, as lesões intracranianas em pacientes com crizotinibe mais uso subaracnoide de metotrexato melhoraram. Mas os dados são escassos e nenhuma conclusão pode ser feita.
O papel de outros medicamentos de segunda geração na metástase meníngea pial ainda não é conclusivo, mas o regime de quimioterapia intracraniana atualmente usado mais alectinibe ou inibidores de tirosina quinase parece ser o mais eficaz.
Contra-ataque contra a resistência do inibidor da tirosina quinase
Muitos pacientes com crizotinibe desenvolveram resistência adquirida e muitos ocorreram no SNC. Uma tentativa de aumentar o efeito intracraniano do crizotinibe é o aumento da dose. Em alguns relatos de caso, a dose única de crizotinibe foi aumentada de 250 mg para 1000 mg no regime padrão; alguns foram combinados com outros medicamentos, aumentando o crizotinibe para 600 mg.
No uso para aumentar a dose, o efeito foi melhorado até certo ponto; a explicação para isso é que o crizotinibe tem uma grande dose e a combinação de medicamentos melhora a eficácia dos tumores de rearranjo de ALK para outros medicamentos.
Os atuais inibidores de ALK de segunda geração, seritinibe, alectinibe e brigatinibe, têm uma taxa efetiva máxima de 58-70%. Estudos demonstraram que certas mutações que tornam os inibidores da tirosina quinase de segunda geração resistentes podem ser direcionadas por outros inibidores da tirosina quinase.
Há evidências de que a fusão EML4-ALK está relacionada à Hsp90, que desempenha um papel importante no crescimento de diversos tipos de tumores. Células NSCLC de rearranjo ALK, como ganetespib, AUY922, retispamicina, IPI-504 e outras drogas, podem causar apoptose e regressão tumoral através da degradação da proteína de fusão ALK.
A terapia combinada de crizotinibe mais IPI-504 já pode atingir um efeito de regressão tumoral muito estimulante. Além disso, as células tumorais resistentes ao crizotinibe também mostraram sensibilidade sustentada aos inibidores de Hsp90. Atualmente, existem ensaios de Fase 1 e Fase 2 relacionados.
Para superar a resistência do crizotinibe, também existem planos para downstream ou outras vias de ativação. Por exemplo, existem estudos relacionados sobre mTOR, PI3K, IGF-1R, etc. Espera-se que a tecnologia de sequenciamento de próxima geração desenvolva outras tecnologias anti-drogas e experimentos adicionais contra quinases dependentes de ciclina, aurora quinases e reguladores epigenéticos.
Ajuste os inibidores de ALK para melhorar sua permeabilidade ou atividade do SNC
Os inibidores de ALK de segunda geração com propriedades únicas podem cruzar a barreira hematoencefálica, resolvendo assim seletivamente o problema de aumentar a dose no SNC. Em um modelo de camundongo, a permeabilidade de X-396 no cérebro é equivalente a crizotinibe, X-396 pode teoricamente atingir mais de quatro vezes a concentração inibitória meia no líquido cefalorraquidiano e a concentração de crizotinibe no líquido cefalorraquidiano é metade de a metade da concentração de inibição! O aumento da eficácia do X-396 pode ser combinado com íons de hidrogênio e aumento do efeito intracraniano na mesma concentração quando combinado com ALK.
O X-396 está atualmente passando por ensaios clínicos para avaliar se é clinicamente eficaz. A estrutura de outros fármacos de segunda geração é semelhante à do X-396, e a proporção da concentração de líquido cefalorraquidiano-plasma dos fármacos também aumentou, o que terá um efeito melhor nos tumores intracranianos.
Teoricamente, existem maneiras de aumentar a permeabilidade do SNC reduzindo o volume molecular, aumentando sua solubilidade em gordura e modificando-a para evitar a ligação a proteínas de efluxo comuns na barreira hematoencefálica. O alectinibe tem forte permeabilidade no SNC devido à fraca ligação à glicoproteína P. Outro inibidor de ALK de segunda geração PF-06463922 é projetado para evitar seu fluxo na barreira hematoencefálica e na superfície do tumor e, especificamente, aumentar a permeabilidade ao SNC e ao tumor. O princípio é
para reduzir o peso molecular, aumentar a solubilidade da gordura, mudou o número de ligações de hidrogênio.
Regular a barreira hematoencefálica para aumentar a permeabilidade
Outra solução para aumentar a concentração da droga no líquido cefalorraquidiano é aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Conforme mencionado anteriormente, a barreira hematoencefálica tem um papel passivo e ativo: a glicoproteína P é o principal fator que remove substâncias ativamente. Portanto, uma das soluções é inibir a ligação da glicoproteína P ao fármaco.
No modelo de camundongo, a adição de elacridar pode aumentar a concentração intracraniana de crizotinibe em até 70 vezes após 24 horas, e a concentração plasmática é normal, o que pode ser devido à saturação da absorção intracraniana. Uma vez que o efeito combinado dos medicamentos é bom, ensaios em humanos devem ser considerados e atenção deve ser dada ao estudo em combinação com ceritinibe e outros medicamentos.
Outra direção de pesquisa concentra-se em quininas vasoativas, como a aplicação de análogos de quininas para regular a barreira hematoencefálica por meio de prostaglandinas e óxido nítrico. Experimentos com animais mostraram que esse regime pode aumentar a ingestão da droga no SNC e aumentar a sobrevida geral. A cinina vasoativa combinada com inibidores de ALK pode aumentar o corpo intracraniano e pode ser estudada quantitativamente por meio de amostra de líquido cefalorraquidiano ou prognóstico clínico.
Ajuste do microambiente tumoral
Evidências substanciais demonstraram que as células tumorais metastáticas têm maior probabilidade de invadir microambientes anormais, como vasos sanguíneos, vasos linfáticos e matriz extracelular. Este microambiente anormal aumenta a progressão do tumor, metástases e resistência ao tratamento, o que é particularmente importante para mutações que levam a mais metástases.
Uma teoria é que normalizar o estado fisiológico do tecido saudável pode melhorar o prognóstico do paciente. Um dos principais objetivos da normalização é lidar com a estrutura vascular desordenada. A perfusão vascular desses vasos sanguíneos é reduzida, o que diminui o alcance do fármaco no tecido-alvo e causa hipóxia local. A hipóxia não apenas aumenta a progressão e metástase do tumor, mas também é um sinal de invasão do tumor e reduz os efeitos dos tratamentos dependentes de oxigênio, como a radioterapia.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor Bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK reorganiza o papel da radioterapia do mesencéfalo NSCLC
A idade dos pacientes com tumores de rearranjo ALK é relativamente baixa, o que é uma das principais questões a serem consideradas no tratamento de lesões intracranianas, porque muitos pacientes ainda estão trabalhando, têm filhos pequenos e precisam cuidar de suas famílias. Isso requer proteção das funções cognitivas, especialmente funções cognitivas importantes.
Com a descoberta dos inibidores de ALK, a expectativa de sobrevivência desses pacientes foi calculada em anos, e a prioridade deve ser dada ao controle de longo prazo com o mínimo de efeitos colaterais de longo prazo. Pacientes com NSCLC ALK rearranjado têm sobrevida prolongada, mesmo se tiverem metástases cerebrais, o que muda o objetivo do tratamento de simples paliativo para manter a qualidade de vida e a função cognitiva dos pacientes.
Devido ao tempo de sobrevida prolongado, recomenda-se fortemente que pacientes com metástases menores considerem a radiocirurgia estereotáxica, porque a WBRT destruirá a formação da memória e a recuperação de informações. No entanto, a metástase cerebral difusa ainda requer WBRT, o que pode ser uma oportunidade para utilizar a barreira hematoencefálica danificada e aplicar simultaneamente medicamentos direcionados para aumentar a concentração de líquido cefalorraquidiano.
Existem poucos dados sobre os efeitos colaterais do crizotinibe combinado com a radioterapia. Portanto, os pacientes que recebem crizotinibe para lesões intracranianas devem interromper o uso do medicamento por pelo menos 1 dia antes da radioterapia. Em alguns pacientes, o crizotinibe foi usado novamente após a radioterapia no cérebro e verificou-se que o crizotinibe ainda é eficaz para lesões extracranianas após a radioterapia, o que também é consistente com a baixa permeabilidade dos medicamentos no SNC antes da radioterapia.
Estudos relataram que pacientes com metástases cerebrais de rearranjo de ALK têm tempo de sobrevida significativamente maior após a radioterapia do que pacientes com ALK do tipo selvagem. Isso pode ser devido ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica e à diminuição da expressão da glicoproteína P semanas após a radioterapia. Apesar do risco aumentado de efeitos colaterais da terapia combinada, é mais fácil conduzir estudos de terapia combinada com menos efeitos colaterais dos inibidores de ALK, e a permeabilidade aumentada após a radioterapia pode ser direcionada novamente.
O ponto a ser enfatizado é a sequência de terapia direcionada e radioterapia. Vários estudos relacionados mostraram que os inibidores de ALK podem se beneficiar da aplicação contínua, mas não há comparação de diferentes inibidores de ALK. Estudos mostraram que o uso de crizotinibe após WBRT também pode melhorar o controle de lesões intracranianas. Em conclusão, os dados indicam que os inibidores de ALK podem ser recomendados após a radioterapia e podem melhorar a eficácia do medicamento.
Diretrizes e direções futuras
Nos casos de evolução ou metástase cerebral, devem ser consideradas discussões multidisciplinares envolvendo oncologia, radioterapia, neurocirurgia, etc. A National Comprehensive Cancer Treatment Network recomenda que pacientes com metástases cerebrais assintomáticas usem apenas o crizotinibe. Para a progressão das lesões intracranianas, deve-se considerar SRS ou WBRT quando houver sintomas, seguida da aplicação de inibidores de ALK. Se a lesão puder ser tratada com SRS, deve-se considerar evitar a radioterapia cerebral total para não afetar a função cognitiva.
As diretrizes recomendam que crizotinibe ou ceritinibe ainda podem ser usados em pacientes com progressão assintomática. Relatos de casos indicam que a duração da sobrevida livre de progressão varia entre o crizotinibe e a radioterapia após a radioterapia. A eficácia dos inibidores de ALK de segunda geração deve encorajar os médicos a usar esses medicamentos conforme a doença progride para melhorar o tratamento intracraniano.
Devido à alta probabilidade de recidiva intracraniana ao aplicar inibidores de ALK, são necessários exames frequentes de ressonância magnética após a radioterapia para avaliar o progresso das metástases. Para metástases tratadas com WBRT, recomenda-se a realização de ressonância magnética a cada 3 meses. É claro que os rearranjos do ALK serão beneficiados com isso.
Se a metástase for ainda mais exacerbada, o médico deve trocar o inibidor de ALK usado e, se aparecerem sintomas, eles devem ser irradiados novamente; do ponto de vista da relação risco-benefício, ainda preferem ser retratados. Para lesões intracranianas rearranjadas de ALK, se a radioterapia associada aos inibidores de ALK progredir, a combinação de pemetrexedo parece ser a melhor opção.
A modificação dos inibidores ALK direcionados para superar a resistência comum aos medicamentos, aumentar sua permeabilidade ao SNC e melhorar sua força de ligação e efeito após atingir o alvo, mais e mais pesquisas a esse respeito. Em um futuro próximo, a concentração dessas drogas no SNC será maior e podem ser aplicadas sequencialmente quando surgir resistência intracraniana às drogas.
Com o aumento das técnicas de teste de DNA disponíveis, os pacientes podem ser aconselhados a repetir biópsias para avaliar o mecanismo de resistência aos medicamentos à medida que progridem, o que orientará a aplicação clínica de inibidores de tirosina quinase que são mais eficazes.
Conclusão
A taxa de metástases cerebrais de todos os cânceres está aumentando. Um dos programas para aumentar a eficácia é fazer um artigo sobre as anormalidades genéticas de cânceres específicos, como o rearranjo ALK. Em pacientes w
om câncer de pulmão rearranjado com ALK, o crizotinibe se mostrou superior à quimioterapia padrão, mas seu controle de lesões intracranianas ainda não é ideal. Esse problema, e o surgimento de mutações relacionadas aos efeitos do crizotinibe, desencadearam o surgimento de muitos agentes anti-ALK de segunda geração que atuam em diferentes vias ou aumentam a permeabilidade da barreira hematoencefálica.
Nas preparações anti-ALK de segunda geração, como ceritinibe, embora a glicoproteína P ainda o bombeie parcialmente, ela mostrou controle substancial das lesões intracranianas. O efeito intracraniano depende da eficácia da droga e a permeabilidade da barreira hematoencefálica pode ter outros fatores inexplicáveis.
Como as drogas direcionadas a ALK são relativamente novas, ainda há pouca pesquisa sobre a combinação dessa droga e radioterapia no caso de metástases cerebrais, mas este também é um dos programas importantes e potencialmente eficazes na terapia combinada. Em conclusão, foi esclarecido que os pacientes com NSCLC de rearranjo ALK podem sobreviver ativamente por mais tempo após se beneficiarem dos novos medicamentos direcionados.
No que diz respeito à cognição e função das lesões metastáticas do SNC, novas pesquisas sobre novas opções de tratamento são necessárias para resolver os problemas de qualidade de vida e prognóstico funcional. Há também uma necessidade urgente de estudar os mecanismos de resistência aos medicamentos. Claro, a primeira coisa que importa é que os médicos devem fortalecer o estudo de pacientes com metástases cerebrais para esclarecer o momento ideal para a aplicação de inibidores de tirosina quinase de primeira e segunda geração em pacientes com NSCLC, bem como o momento ideal para o cérebro radioterapia.
