Câncer de fígado
O câncer de fígado é atualmente a quinta causa mais comum de morte relacionada ao câncer no mundo. O atual medicamento de tratamento sistêmico de primeira linha é principalmente o sorafenibe, mas geralmente prolonga apenas a sobrevida global de 3 meses e tem efeitos colaterais graves.
Em 2010, a imunoterapia teve sucesso pela primeira vez no melanoma. Desde então, tem como alvo a molécula imunossupressora PD-1, o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) e o antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA -4). Anticorpos monoclonais foram aprovados para listagem um após o outro, quebrando através da força de vários tumores sólidos e trazendo enormes benefícios de sobrevivência para pacientes com câncer avançado, incluindo carcinoma hepatocelular.
Por exemplo, dados de inibidores de checkpoint imunológico de estágio I/II de carcinoma hepatocelular avançado mostram que a taxa de resposta objetiva durável para uso de primeira e segunda linha é de cerca de 20%. Estudos clínicos de anti-PD-1/anti-PD-L1 em combinação com outras moléculas de checkpoint também estão em andamento. Além dos inibidores de checkpoint imunológico, outras estratégias para usar o sistema imunológico, incluindo terapia com células NK de células CAR-T e vacinas peptídicas contra antígenos de carcinoma hepatocelular, também entraram em estudos de Fase I/II. Abaixo faremos um balanço sistemático para todos.
Inibidor de ponto de verificação imunológico
PD-1 e PD-L1 / PD-L2
Os pontos de verificação imunológicos são moléculas da superfície das células T que podem suprimir ou estimular o sistema imunológico. É importante ressaltar que eles são responsáveis por manter sua própria tolerância e prevenir respostas imunológicas desnecessárias ou excessivas.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced câncer de fígado que são resistentes ao NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the Imunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Vários ensaios clínicos de outras imunoterapias anti-PD-1/anti-PD-L1 estão atualmente em andamento. (Keynote-240, NCT02702401 e Keynote-394, NCT03062358) são dois ensaios clínicos de fase III que comparam keytruda como tratamento de segunda linha para pacientes com CHC avançado com placebo.
Além disso, vários novos inibidores do ponto de verificação imunológico Tislelizumabe (anti-PD-1), camrelizumabe (anti-PD-1) e durvalumabe (anti-PD-L1) estão atualmente sendo avaliados como taxas de resposta ao tratamento de segunda linha.
CTLA-4
CTLA-4 é um homólogo de CD28 expresso em células T ativadas. Ele suprime a ativação das células T competindo pelo CD7 de seu ligante B1-28, que transmite um sinal imunoestimulador e, por sua vez, entrega um sinal inibitório às células T.
tremelimumabe (tisimumabe) é o único anticorpo anti-CTLA-4 testado como monoterapia ou terapia combinada no tratamento de CHC avançado. Um pequeno ensaio clínico piloto com 20 pacientes com viremia e CHC relacionado ao vírus da hepatite C (HCV) mostrou que não apenas a taxa de resposta parcial da atividade antitumoral foi de 17.6%, mas também mostrou atividade antiviral e carga viral significativa.
Outros pontos de controle inibitórios e pontos de controle imunológicos
Além de PD-1 / PD-L1 e CTLA-4, existem outros receptores inibitórios, incluindo imunoglobulina mucina 3 de células T (TIM-3) e gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3). Os ensaios que combinam terapia anti-PD-1 / anti-PD-L1 com drogas direcionadas a TIM-3 (NCT03099109) e LAG-3 (NCT03005782 e NCT01968109) já estão em andamento.
Estratégia de imunoterapia combinada para câncer de fígado avançado
Embora a taxa de resposta do tratamento com agente único com inibidores do ponto de verificação imunológico tenha excedido em muito a taxa de resposta do sorafenibe, no geral ainda é muito baixa (<20%). Portanto, na clínica, continuamos a explorar estratégias para maximizar a resposta do paciente. Por exemplo, a combinação de inibidores de checkpoint imunológico com outros inibidores de checkpoint, inibidores de quinase de molécula pequena, outros tratamentos sistêmicos e locais.
Um ensaio clínico de fase I / II de combinação de devarumabe (durvalumabe) e temlimumabe (tremelimumabe) para câncer de fígado avançado mostrou uma taxa de resposta de 20% sem quaisquer eventos adversos graves. Um estudo de fase III (NCT03298451) desta combinação para o tratamento de primeira linha está sendo recrutado.
A sinergia entre inibidores de checkpoint imunológico e terapias locais (incluindo ablação, radioterapia e quimioembolização transarterial (TACE)) também está sendo investigada. Tumores com baixa carga de mutação e menos antígenos novos são geralmente menos imunogênicos e têm nenhuma/baixa resposta (ou resistência primária) aos inibidores de checkpoint. O tratamento local e a radioterapia induzem inflamação e produzem novos antígenos que são liberados na corrente sanguínea. Portanto, espera-se que a combinação de inibidores de checkpoint e terapia local aumente a sensibilidade aos inibidores de checkpoint.
Em um estudo preliminar com 32 pacientes, o temlimumabe (tremelimumabe) foi utilizado em combinação com ablação por radiofrequência ou TACE. Reações parciais são observadas em até 25% dos pacientes.
O departamento médico da Rede Global de Oncologistas lista os ensaios clínicos atuais de monoterapia com inibidor de ponto de verificação de imunoterapia e terapia combinada na tabela a seguir para sua referência. Quem quiser participar pode ligar para o departamento médico para uma avaliação preliminar.
Terapia de células imunológicas
TERAPIA CELULAR CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapia de células NK
NK (natural killer cell, NK) é a célula imunológica com o efeito anticancerígeno mais forte. O ponto mais poderoso é que ele pode alienar de forma direta e rápida corpos estranhos (infecções virais e bacterianas) sem o processo de apresentação do antígeno e sem o relato de outras pessoas. Células, células cancerosas, células senescentes, etc.)
As células NK, como a “Patrulha Molecular”, patrulham a corrente sanguínea. Assim que encontram células estranhas ou mutantes que perderam sua auto-identificação (chamadas MHC), o receptor da célula NK imediatamente envia um sinal e corre para a membrana da célula-alvo. Ou seja, as células NK devem estar na linha de frente da batalha. Ele libera partículas tóxicas, dissolve rapidamente as células-alvo e faz com que as células cancerosas morram em 5 minutos.
Deve-se notar que as células NK, como a parte central do sistema imunológico, são as células imunes inatas mais valiosas no corpo humano, mas são muito raras no sangue periférico humano, representando apenas 5% -10% dos linfócitos. As células representam 30-50% dos linfócitos do fígado humano. Em comparação com as células NK circulantes, as células NK do fígado apresentam características fenotípicas e funcionais únicas, apresentando maior citotoxicidade para as células tumorais. Durante a ocorrência de câncer de fígado, a proporção de células NK e a função de produção de citocinas (interferon-γ) e atividade citotóxica são reduzidas. Portanto, as terapias que reativam as células NK e as usam para atacar tumores incl
ude quimioimunoterapia e transplante adotivo de células NK. Existem atualmente 7 ensaios clínicos de fase I / II que investigam a imunoterapia baseada em células NK em pacientes com CHC, a maioria dos quais adota a transferência adotiva de células NK autólogas ou alogênicas.
Vacina de peptídeo
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Um estudo preliminar de fase I de 33 pacientes com CHC avançado usando a vacina de peptídeo GPC3 mostrou que a vacina foi bem tolerada, 1 paciente teve remissão parcial (3%) e 19 pacientes tiveram doença estável em 2 meses (58%). Noventa por cento dos pacientes desenvolveram uma resposta de linfócitos T citotóxicos após a indução com uma vacina GPC3 específica, que foi associada à sobrevida global. O uso de combinação da vacina do peptídeo GPC3 e outras terapias está sendo explorado mais a fundo.
Palavras para pacientes com câncer de fígado
Entramos em uma nova era no tratamento do carcinoma hepatocelular, em que estratégias baseadas em inibidores de checkpoint imunológico logo se tornarão a base, seja como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint e inibidores de quinase. Além disso, novas pesquisas e desenvolvimento de imunoterapia também trouxeram mais esperança e opções de tratamento para pacientes avançados. Como há muitos ensaios clínicos, é impossível apresentá-los um a um neste artigo.
