2022 de março: Os vasos sanguíneos devem se comportar como árvores, despejando oxigênio nos tecidos para que eles floresçam e as células imunológicas limpem as infecções. A floresta, por outro lado, pode dar errado em tumores. Os vasos se expandem rapidamente e se projetam e torcem em ângulos agudos, dificultando a distinção entre veias e artérias. Começa a se assemelhar a um chão de raiz nodoso em vez de uma floresta. Um médico o descreveu como “um labirinto caótico”.
O caos é uma virtude para o câncer. Essa raiz nodosa protege os tumores sólidos das células imunológicas e frustrou os maiores esforços dos cientistas farmacêuticos nos últimos anos para projetar medicamentos que estimulassem o sistema imunológico e o guiassem na direção dos tumores.
Pesquisadores da Universidade da Pensilvânia, por outro lado, acreditam ter descoberto um remédio, um meio de remodelar as artérias do sangue. Especialistas acreditam que, se funcionar, pode abrir caminho para tratamentos CAR-T que visam tumores sólidos, além de melhorar a eficácia de técnicas mais tradicionais, como radiação e quimioterapia.
“É uma estratégia bastante inovadora e possivelmente essencial”, disse Patrick Wen, neuro-oncologista da Dana-Farber que não esteve envolvido no estudo. “Fizeram um excelente trabalho. Esta é uma nova abordagem para melhorar immunotherapy.”
Avastin, um anticorpo anti-VEGF que se tornou um sucesso de bilheteria, falhou consistentemente em aumentar a sobrevida em uma variedade de cânceres.
Os cientistas teriam que se aprofundar no assunto. Fan demonstrou que um processo conhecido como “transformação de células endoteliais” é parte do problema em duas publicações publicadas em 2018. As células que revestem as artérias sanguíneas ao redor do tumor desenvolvem qualidades semelhantes às células-tronco, permitindo que elas proliferem e se expandam ao mesmo tempo taxa como células-tronco.
Fan disse ao Endpoints: “Há uma reprogramação genética”. “Eles vão ficar muito mais agressivos.”
Mas como essa reprogramação ocorreu? Fan raciocinou que se ele pudesse definir o caminho, ele poderia criar uma técnica para bloqueá-lo. Ele começou nocauteando quinases, que são motores celulares que podem promover alteração epigenética, ou “reprogramação”, em células endoteliais isoladas de pacientes com glioblastoma, um tipo de câncer cerebral agressivo. De 518, 35 evitaram a metamorfose, com o PAK4 apresentando um desempenho excepcional.
Os pesquisadores em seguida colocaram tumores em camundongos, alguns dos quais tinham PAK4 e outros tiveram a quinase geneticamente removida: 80% dos camundongos deficientes em PAK4 viveram por 60 dias, enquanto todos os camundongos do tipo selvagem morreram após 40 dias. As células T invadiram tumores mais facilmente em camundongos deficientes em PAK4, de acordo com o estudo de Fan.
Foi uma descoberta afortunada: há uma década, quando os inibidores de quinase eram a moda, as empresas farmacêuticas criaram muitos inibidores de PAK. Muitos foram abandonados, mas Karyopharm havia recentemente entrado na Fase I com um inibidor de PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Três regimes diferentes foram dados aos camundongos. Como a terapia CAR-T não conseguiu alcançar o tumor através das artérias, não conseguiu diminuir o tamanho do tumor por conta própria. Por si só, a medicação Karyopharm não teve efeito. No entanto, após cinco dias, eles conseguiram reduzir o tamanho do tumor em 80%. Os resultados foram publicados na Nature Cancer esta semana.
Fan comentou: “É um resultado verdadeiramente revelador”. “Acredito que estamos testemunhando algo bastante extraordinário.”
É claro que isso ocorre apenas em ratos, mas Fan já encontrou evidências substanciais da participação do PAK4 no câncer. Enquanto Fan ainda trabalhava em seu experimento, uma publicação da equipe de Antoni Ribas na UCLA foi publicada na Nature Cancer em dezembro, demonstrando que os inibidores de PAK4 podem ajudar as células T a se infiltrarem em torno de diversos tumores sólidos. Eles demonstraram em camundongos que o mesmo inibidor Karyopharm pode aumentar os efeitos dos inibidores PD-1, permitindo que as células T ativadas alcancem os tumores de forma mais eficaz.
