De eerste immunotherapie van Iovance Biotherapeutics werd goedgekeurd door de FDA. Dit betekent dat T-celtherapie, die de manier heeft veranderd waarop sommige soorten bloedkanker worden behandeld, nu rechtstreeks op solide tumoren kan worden gebruikt.
Het medicijn is de eerste gepersonaliseerde behandeling tegen tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) die op de markt komt. Het heet Amtagvi of lifileucel. De FDA heeft vrijdag het goedkeuringsproces versneld voor mensen met een gevorderd melanoom die al zijn behandeld met een PD-1-remmer of een BRAF-remmer als de tumor heeft het BRAF V600-gen.
De catalogusprijs van het medicijn ligt iets hoger dan de prijzen voor de huidige CAR-T-celtherapieën, die voor mensen met Leukemie kost ongeveer $ 500,000 of minder. Dat komt omdat Iovance dacht dat Amtagvi veel waard was als het eerste medicijn dat voor dit type werd goedgekeurd melanoma na PD-1, en ze keken ook naar andere medicijnen die vergelijkbaar waren, zei Vogt.
Net als andere CAR-T-celbehandelingen wordt Amtagvi gemaakt van immuuncellen die bij specifieke patiënten zijn afgenomen. TIL-cellen uit de verwijderde tumor van een patiënt worden gebruikt om het eindproduct te maken. Deze cellen worden vervolgens buiten het lichaam gekweekt en vervolgens terug in de patiënt geïnjecteerd.
Het immuunsysteem maakt zelf TIL-cellen aan, die unieke markers op het oppervlak van kankercellen kunnen vinden en deze kunnen bestrijden. Amtagvi geeft het lichaam simpelweg meer van deze immuuncellen die kanker bestrijden, omdat de lichaamseigen immuuncellen na verloop van tijd hun effectiviteit verliezen.
Voordat Amtagvi, CAR-T-behandelingen konden alleen bepaalde soorten bloedkanker bestrijden. Dit komt omdat solide tumoren niet over de juiste biomarkers op het celoppervlak beschikken waarop CAR-T-cellen zich kunnen richten. Dat probleem kan worden opgelost door TIL-behandeling, omdat TIL-cellen van nature zijn ingesteld om biomarkers voor kanker te vinden.
In een onderzoek met één arm kromp Amtagvi bij het nu aanbevolen dosisbereik de tumoren bij 31.5% van de 73 patiënten die al waren behandeld met een anti-PD-1-medicijn. 43.5% van degenen die reageerden, was na 18.6 maanden follow-up al meer dan een jaar in remissie.
Het objectieve responspercentage was hetzelfde: 31.4% in een ondersteunend gepoold werkzaamheidsonderzoek waarbij 153 patiënten werden onderzocht. Bovendien had 56.3% van de respondenten na een jaar nog steeds antwoorden. Uit een nieuwe update van de gepoolde analyse bleek dat patiënten gemiddeld 13.9 maanden leefden, en dat bijna de helft van hen na vier jaar nog in leven was. Deze informatie is niet opgenomen in het huidige label.
Hoewel Amtagvi een grote stap voorwaarts is, is het niet perfect.
Ten eerste zal Amtagvi, omdat het gemaakt is van TIL-cellen van de eigen tumor van de patiënt, niet werken bij mensen bij wie geen operatie mogelijk is of bij wie niet voldoende tumorweefsel is verwijderd.
Ten tweede wordt het medicijn geleverd met een waarschuwing in een doos over sterfgevallen die verband houden met de behandeling, ernstige cytopenie die lang aanhoudt, ernstige infecties en hart-, long- en nierschade. Dit betekent dat het medicijn alleen kan worden gekocht bij bepaalde behandelcentra in ziekenhuizen waar mensen verblijven. Op het door de FDA goedgekeurde etiket voor het medicijn staat ook dat patiënten op een intensive care-afdeling moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen en toegang moeten hebben tot deskundigen.
Vogt zei nog steeds dat Amtagvi's waarschuwing in dozen beter is dan wat er gebeurt met de huidige CAR-T's. Amtagvi valt bijvoorbeeld niet onder een veiligheidsprogramma dat vereist is door de FDA. Dit programma wordt risicobeoordelings- en mitigatiestrategieën genoemd. Ook bevat het medicijn geen waarschuwingen over het cytokine-release-syndroom of hemofagocytische lymfohistiocytose, twee bijwerkingen van CAR-T-celbehandelingen die zeer gevaarlijk kunnen zijn en zelfs dodelijk kunnen zijn.
Vogt zei dat de waarschuwing in de doos werd verwacht en dat artsen al weten hoe het medicijn is.
Jim Ziegler, hoofd marketing van Iovance, zei tijdens de oproep dat het bedrijf op koers ligt om in ongeveer 50 dagen meer dan 100 centra te hebben. Er zijn al dertig centra opgezet die klaar staan om patiënten te behandelen wanneer het medicijn in de verkoop gaat.
Er zijn problemen geweest met de beschikbaarheid van een aantal CAR-T-therapieën, vooral tijdens de lanceringsfase. “We hebben voldoende capaciteit omdat we deze locaties op een gecontroleerde, gedisciplineerde manier aan het ontwikkelen zijn”, zei Ziegler over de lancering van Amtagvi. De vestiging in Philadelphia waar het bedrijf werkt en een nabijgelegen contractfabrikant kunnen uiteindelijk ‘enkele duizenden patiënten per jaar’ bedienen, zei Vogt.
WuXi STA, een onderdeel van WuXi AppTec, zei dinsdag in een verklaring dat de fabriek in Philadelphia toestemming heeft gekregen van de FDA om Amtagvi te testen en te maken.
Het proces van het maken van amtagvi kan lang duren. Voorlopig denkt Iovance dat de gemiddelde tijd die nodig is om een product te maken – vanaf het moment dat een tumor de fabriek bereikt tot het moment waarop het eindproduct wordt vrijgegeven – 34 dagen zal zijn. Vergeet de verzendtijd niet.
Sommige mensen hebben misschien moeite met de lange wachttijd. In het gepoolde effectiviteitsonderzoek van het medicijn werd oorspronkelijk gekeken naar 189 patiënten, maar 33 patiënten kregen het medicijn niet, bijvoorbeeld omdat acht patiënten het product niet kregen of omdat hun ziekte verergerde of stierf.
Bovendien moeten patiënten vóór en na toediening van Amtagvi een groot aantal ingewikkelde behandelingen ondergaan. Dit wordt gedaan om het lichaam klaar te maken voor de injectie, om de cellen gezonder te maken of om bijwerkingen op te vangen. Ook moeten patiënten “enkele weken” binnen twee uur van het behandelcentrum blijven om op bijwerkingen te letten. Deze stappen zullen meer geld kosten en het voor patiënten moeilijker maken.
Betalers hebben gezegd dat ze het waardeaanbod voor Amtagvi leuk vinden, ook al kost het veel, zei Ziegler. Op basis van waar Iovance tot nu toe met betalers over heeft gesproken, denkt het bedrijf dat het een dekking zal krijgen die vergelijkbaar is met de huidige CAR-T-therapieën, waarbij voorafgaande toestemming nodig is, zei hij.
De FDA heeft Amtagvi goedgekeurd via een sneller beoordelingsproces. Iovance voert ook een fase 3-onderzoek uit met de codenaam TILVANCE-301 om er zeker van te zijn dat het medicijn in de echte wereld werkt. In de studie wordt Amtagvi vergeleken met Keytruda, een PD-1-remmer van Merck & Co., versus Keytruda alleen bij mensen met melanoom die nog niet zijn behandeld.
Het was een lang en moeilijk pad om Amtagvi's icoon te zuiveren. Iovance was van plan om in 2020 een aanvraag in te dienen, maar moest hun plannen wijzigen toen de FDA zorgen uitte over de tests die ze gebruikten om te zien hoe effectief elke therapiehoeveelheid was. Met behulp van de test kon het bedrijf zijn aanvraag in mei 2023 snel goedgekeurd krijgen door de FDA. Maar de FDA verlengde vervolgens de beoordeling omdat het bureau niet over voldoende middelen beschikte.
Tijdens de vertragingen nam Vogt tijdelijk de functie van CEO over van Maria Fardis, Ph.D., die eerder de leiding had gehad. Er is geen stabiele kapitein gekozen.
Iovance werkt ook aan een TIL-behandeling genaamd LN-145, die in fase 2 wordt getest op niet-kleincellige longkanker na PD-1. Iovance zei vorig jaar dat de belangrijke IOV-LUN-202-proef ook het goedkeuringsproces zou kunnen versnellen.
Amtagvi wordt geproduceerd door gebruik te maken van immuuncellen van elke patiënt, net als de huidige CAR-T-celbehandelingen. Het eindproduct wordt gemaakt door de TIL-cellen van een patiënt te oogsten uit een deel van de operatief verwijderde tumor, deze naar buiten uit te breiden en ze vervolgens opnieuw in het lichaam van de patiënt te introduceren.
Het immuunsysteem produceert TIL-cellen die bepaalde markers op kankercellen kunnen identificeren en een immuunrespons kunnen initiëren. Amtagvi vult het lichaam aan met kankerbestrijdende immuuncellen, omdat de natuurlijk geproduceerde cellen met de jaren zwakker worden.
Vóór Amtagvi waren CAR-T-therapieën beperkt tot het aanpakken van bepaalde vormen van bloedkanker vanwege de afwezigheid van geschikte celoppervlakindicatoren in solide tumoren waarop CAR-T-cellen zich konden richten. TIL-therapie pakt dit probleem aan door gebruik te maken van TIL-cellen die inherent geprogrammeerd zijn om kankerbiomarkers te herkennen.
Amtagvi, toegediend in het goedgekeurde doseringsbereik in een eenarmig onderzoek, resulteerde in tumorreductie bij 31.5% van de 73 patiënten die eerder waren blootgesteld aan anti-PD-1-behandeling. Na 18.6 maanden was 43.5% van de deelnemers die op de behandeling reageerden al meer dan een jaar in remissie.
Uit een onderzoeksbundeling van de gegevens van 153 patiënten bleek een vergelijkbaar objectief responspercentage van 31.4%. Bovendien ondervond 56.3% van de deelnemers na één jaar langdurige effecten. Uit een recente update van de samengevoegde gegevens bleek dat patiënten een mediane overleving van 13.9 maanden hadden, waarbij bijna de helft van de patiënten na vier jaar nog steeds in leven was, ondanks dat dit niet op het huidige etiket vermeld staat.
Amtagvi is weliswaar innovatief, maar niet feilloos.
Vanwege het gebruik van TIL-cellen uit de tumor van een patiënt komen personen die niet in staat zijn een operatie te ondergaan of bij wie niet voldoende tumorweefsel is verwijderd, niet in aanmerking voor behandeling met Amtagvi.
Het geneesmiddel heeft een waarschuwing in een kader voor behandelingsgerelateerde sterfgevallen, aanhoudende ernstige cytopenie, ernstige infecties en hart- en nierschade. Het geneesmiddel is uitsluitend verkrijgbaar bij specifieke behandelcentra binnen een intramurale ziekenhuisomgeving. Het door de FDA goedgekeurde etiket van het medicijn verplicht patiënten om op een intensive care-afdeling te worden gecontroleerd op bijwerkingen en vereist dat er specialisten aanwezig zijn.
Vogt betoogde dat Amtagvi's waarschuwing in dozen een verbetering is vergeleken met het huidige scenario met bestaande CAR-T's. Amtagvi valt niet onder het door de FDA opgelegde veiligheidsprogramma, genaamd risico-evaluatie en risicobeperkende maatregelen. Het geneesmiddel heeft geen waarschuwingen voor cytokine-afgiftesyndroom of hemofagocytaire lymfohistiocytose, wat ernstige gevolgen zijn van CAR-T-celtherapie.
Vogt verklaarde dat de waarschuwing in het kader was verwacht en dat artsen al bekend waren met de eigenschappen van het geneesmiddel.
Iovance heeft 30 aangewezen faciliteiten ingeschakeld die bereid zijn patiënten te behandelen zodra het medicijn op de markt komt, met plannen om dit binnen ongeveer 50 dagen uit te breiden tot meer dan 100 centra, zoals aangegeven door Jim Ziegler, commercieel hoofd van Iovance.
Meerdere CAR-T-therapieën hebben te maken gehad met tekorten in het aanbod, vooral tijdens de eerste uitrol. Ziegler verklaarde dat er voldoende capaciteit is voor de lancering van Amtagvi, aangezien ze deze sites geleidelijk op een gereguleerde en methodische manier toevoegen. Vogt verklaarde dat de eigen fabriek van het bedrijf in Philadelphia en een naburige contractfabrikant de capaciteit hadden om uiteindelijk enkele duizenden patiënten per jaar te behandelen.
Dinsdag maakte WuXi STA, een dochteronderneming van WuXi AppTec, bekend dat haar fabriek in Philadelphia door de FDA is goedgekeurd om analytische tests en productie van Amtagvi uit te voeren.
Amtagvi heeft mogelijk een langdurig productieproces. Iovance verwacht dat de gemiddelde duur van het productieproces, vanaf de aankomst van de tumor in de productiefaciliteit tot de vrijgave van het eindproduct, 34 dagen zal bedragen. Exclusief de verzendtijd.
Lange wachttijden kunnen voor bepaalde patiënten een probleem vormen. Bij de gecombineerde effectiviteitsanalyse van het geneesmiddel waren aanvankelijk 189 patiënten betrokken, maar 33 patiënten kregen het geneesmiddel niet vanwege oorzaken zoals mislukte productie van het product bij acht patiënten en ziekteprogressie of overlijden bij 11 patiënten.
Patiënten krijgen voor en na toediening van Amtagvi ingewikkelde behandelingen om het lichaam klaar te maken voor infusie, de levensvatbaarheid van de cellen te verbeteren of bijwerkingen onder controle te houden. Patiënten moeten gedurende “enkele weken” binnen een straal van twee uur van het behandelcentrum blijven om de bijwerkingen te controleren. Deze procedures zullen resulteren in extra kosten en fysieke ontberingen voor patiënten.
Ziegler verklaarde dat betalers de waardepropositie van Amtagvi ondanks de hoge kosten hebben erkend. Iovance verwacht een dekking te kunnen garanderen die vergelijkbaar is met bestaande CAR-T-therapieën, waarbij voorafgaande toestemming nodig is, op basis van gesprekken met betalers.
Amtagvi is door de FDA goedgekeurd via de snelle goedkeuringsprocedure. Iovance voltooit nu een fase 3-studie genaamd TILVANCE-301 om de therapeutische werkzaamheid van het medicijn te valideren. In het onderzoek wordt de combinatie van Amtagvi met de PD-1-remmer Keytruda van Merck & Co. vergeleken met het gebruik van Keytruda alleen bij onbehandelde melanoompatiënten.
Het goedkeuringsproces van Amtagvi was zwaar en uitdagend. Iovance was van plan om in 2020 een dossier in te dienen, maar stelde dit uit vanwege onderzoeken van de FDA naar de tests die worden gebruikt om de potentie van elke therapeutische dosis te meten. In mei 2023 overwon het bedrijf met succes de testhindernis en werd de aanvraag door de FDA aanvaard voor prioritaire beoordeling. De FDA breidde haar beoordeling uit vanwege beperkte middelen bij het agentschap.
Vogt nam in 2021 de rol van interim-CEO op zich en verving de voormalige CEO Maria Fardis, Ph.D., tijdens de vertragingen. Er is geen vaste stuurman aangesteld.
Iovance ontwikkelt een TIL-therapie genaamd LN-145, die fase 2 ondergaat klinische proeven voor post-PD-1 niet-kleincellige longkanker, naast Amtagvi. Vorig jaar verklaarde Iovance dat de cruciale IOV-LUN-202-studie zou kunnen leiden tot een versnelde goedkeuring.
