Geneesmiddel gericht op gastro-intestinale stromale tumoren Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) is op 9 januari 2020 goedgekeurd door de USFDA. Het geneesmiddel dekt twee indicaties: voor de behandeling van volwassen patiënten met inoperabele resectie of metastatische GIST die een van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor draagt alfa (PDGFRA) exon 18-mutatie (inclusief PDGFRA D842V-mutatie), en vierlijns niet-chirurgische of gemetastaseerde GIST volwassen patiënten.
ORR is zo hoog als 86%, Avapritinib brengt nieuwe hoop voor patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren
In november 2019 maakte de jaarlijkse bijeenkomst van de Connective Tissue Oncology Society (CTOS) de resultaten bekend van de NAVIGATOR Fase I klinische studie met avapritinib bij PDGFRA exon 18-mutaties en patiënten die GIST van de vierde lijn kregen.
1. Onderzoeksachtergrond
Op 16 november 2018 waren in totaal 121 patiënten uit de vierde lijn en hoger (voornamelijk KIT-mutaties) en 43 GIST-patiënten met PDGFRA exon 18-mutaties ingeschreven. De proef onderzocht de aanvangsdosis van de proef als "400 mg oraal eenmaal daags", en later verlaagde de aanbevolen dosis tot "300 mg oraal eenmaal daags" vanwege toxiciteit. De patiënt kreeg Avapritinib tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
2. Werkzaamheidsgegevens
Bij patiënten met de PDGFRA exon 18-mutatie waren er 3 gevallen van volledige remissie (OR) en 34 gevallen van gedeeltelijke remissie (PR), en het objectieve responspercentage (ORR) was 86%. De mediane responsduur (DOR) en de mediane progressievrije overleving (PFS) werden niet bereikt. Op de afsluitdatum van de gegevens (de mediane follow-uptijd was 10.9 maanden) reageerde 78% van de patiënten nog steeds.
Van de 111 GIST-patiënten met de vierde lijn of hoger had 1 volledige remissie, 23 hadden gedeeltelijke remissie, de ORR was 22%, de mediane responsduur was 10.2 maanden, de mediane PFS was 3.7 maanden en de mediane follow-uptijd was 10.8. maand.
In termen van veiligheid zijn de meeste bijwerkingen (AE's) meestal graad 1, 2 en de meest voorkomende zijn misselijkheid, vermoeidheid, bloedarmoede, diarree, braken, enz.; graad 3-4 gerelateerde AE ≥ 2%, anemie, vermoeidheid, lage fosfemie, hyperbilirubinemie, neutropenie en diarree. 10% van de patiënten stopte met de behandeling vanwege aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen.
3. Klinische waarde
Avapritinib is de eerste precisietherapie die is goedgekeurd voor GIST-patiënten met PDGFRA exon 18-mutatie. Het is een orale, krachtige en selectieve KIT- en PDGFRa-remmer. Avapritinib heeft een uitgebreide remming laten zien gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) met KIT- en PDGFRα-mutaties, waaronder de D842V-mutatie van het PDGFRα-gen en andere primaire of secundaire resistentiemutaties.
Sleutelloos slot-PDGFRA exon 18 mutant GIST
Gastro-intestinaal stroma tumor (GIST) is een zeldzame mesenchymale weefseltumor, verantwoordelijk voor 0.1% tot 3% van alle gastro-intestinale kwaadaardige tumoren, met een incidentie van 1 tot 1.5 / 10 miljoen. Bij mensen met gastro-intestinale stromale tumorenDe meest voorkomende plaatsen zijn de maag en de dunne darm, maar ze kunnen ook overal in of nabij het maag-darmkanaal voorkomen. Als de tumor operatief niet volledig kan worden verwijderd of als de tumor is uitgezaaid, is gerichte therapie een standaardbehandeling.
Momenteel heeft tot 85% van de GIST-tumoren een van de twee genmutaties PDGFRA en KIT. Deze mutaties leiden tot de productie van abnormale KIT- en PDGFRA-eiwitten, die kanker veroorzaken. Deze twee eiwitten kunnen meestal worden uitgeschakeld door imatinib en vergelijkbare geneesmiddelen die de activiteit van het eiwit blokkeren. Maar de mutatie van PDGFRA exon 18 is heel bijzonder, het verandert de vorm van het PDGFRA-eiwit, waardoor wordt voorkomen dat het medicijn eraan bindt. Voor de PDGFR [exon 18] mutatie is de vorige “sleutel” niet geschikt voor dit “slot”.
Avapritinib bindt selectief PDGFRA- en KIT-eiwitten. In laboratoriumstudies kan het medicijn binden aan alle geteste mutante PDGFRA-eiwitten en hun activiteit in kankercellen remmen.
Vier geneesmiddelen die momenteel zijn goedgekeurd voor gastro-intestinale stromale tumoren: Avapritinib, imatinib, sunitinib en rifaginib. Avapritinib bindt zich alleen aan specifieke mutante enzymen die kinasen (rode cirkels) in cellen worden genoemd, terwijl vergelijkbare geneesmiddelen aan meer kinasen binden. Afbeelding: celsignaleringstechnologie.
| Gericht geneesmiddel goedgekeurd voor gastro-intestinale stromale tumor (GIST) | Andere kankerindicaties | Binnenlandse lijst |
| Gleevec | imatinib | Acute lymfatische leukemie (Philadelphia-chromosoompositief), chronische eosinofiele leukemie, Philadelphia-chromosoompositieve chronische myeloïde leukemie, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferatieve tumor | Vermeld en inbegrepen in de medische verzekering |
| Regorafenib | Stivarga | Leverkanker, colorectale kanker | Vermeld en inbegrepen in de medische verzekering |
| Sutent | Sunitinib | Xixianai, nierkanker | Vermeld en inbegrepen in de medische verzekering |
| Avapritinib (Ayvakit) | geen | geheim |
Andere onderzoeksvoortgang van gastro-intestinale stromale tumoren
Ripretinib
Ripretinib is een type II-kinaseremmer die de activatielusmutaties in KIT en PDGFRA op grote schaal kan remmen. Het is een kinaseremmer met een ‘switch control’-functie, die de activeringslus (of de ‘switch’) kan activeren in de actieve conformatie, op zijn beurt remt alle geteste KIT- en PDGFRA-mutanten. De effectiviteit van Ripretinib in preklinische kankermodellen en initiële klinische onderzoeken bevestigden ook dat Ripretinib de universele KIT-mutatie kan remmen bij patiënten met geneesmiddelresistente GIST.
Gegevens van de fase III-studie (INVICTUS) toonden aan dat patiënten die Ripretinib kregen een 85% lager risico op tumorprogressie of overlijden hadden in vergelijking met placebo, met een mediane OS van 15.1 maanden en 6.6 maanden in de placebogroep. Late GIST-behandeling in de vierde lijn of hoger brengt dubbele voordelen van PFS en OS met zich mee, en Ripretinib wordt beter verdragen.
Larotrectnib
's Werelds eerste gerichte medicijn dat geen onderscheid maakt tussen tumorbronnen voor de initiële behandeling - Vitrakvi ® (larotrectinib, hierna larotinib genoemd), is goedgekeurd door de wereldwijde tumorgemeenschap sinds het in november 2018 werd goedgekeurd voor marketing. Artsen en patiënten hebben nieuwe hoop en keuzes.
De grootste aantrekkingskracht van het medicijn is dat het een nieuw kankermedicijn is dat zich richt op specifieke genmutaties, maar niet op specifieke soorten kanker. De NTRK-genfusie-solide tumoren die het kan behandelen, omvatten 17 soorten kanker, waaronder borstkanker, colorectale kanker, longkanker en schildklierkankeren kan zowel voor volwassenen als voor kinderen worden gebruikt. NTRK-genfusie komt voor bij 0.7% ~ 3.6% van de tumoren van het spijsverteringskanaal.
Daarom kunt u, als u een genetische test doet, eerst kijken of er mutaties zijn die een overlevingswonder kunnen opleveren. U kunt de medische afdeling van het Global Oncologist Network bellen om het rapport te interpreteren.
Ik geloof dat met de komst van steeds meer gerichte medicijnen patiënten met gastro-intestinaal stroma kunnen worden behandeld
l tumoren kunnen meer behandelingsopties en langere overlevingsvoordelen krijgen. Ik hoop ook dat deze medicijnen zo snel mogelijk in China kunnen worden opgenomen en in de ziektekostenverzekering kunnen worden opgenomen ten behoeve van meer patiënten.
