Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV darmkanker have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunotherapie options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced colorectale kanker has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
Welke nieuwe behandelingsopties zijn er in 2020 beschikbaar voor patiënten met colorectale kanker? Welke nieuwe medicijnen er op de markt komen, de medische afdeling van het Global Oncologist Network heeft de meest recente informatie verzameld voor uw referentie.
Holistische medicamenteuze behandelingsstrategie voor gevorderde darmkanker
1. Eerstelijnsbehandeling
Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.
De chemie van colorectale kanker kiest meestal voor een combinatie van meerdere geneesmiddelen. De artsen combineren en matchen op basis van de feitelijke situatie van de patiënt. Het veelgebruikte aanvankelijke standaardcombinatieschema is als volgt:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatine)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatine)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatine)
Deze behandelingen worden meestal gebruikt in combinatie met Avastin® (bevacizumab) om de overleving te verbeteren, vooral voor de behandeling van linker coloncarcinoom.
Daarover gesproken, we moeten iedereen er ook aan herinneren dat het behandelplan en de prognose van colorectale kankertumoren die zich aan de linkerkant (descending colon, sigmoid colon, endeldarm) en de rechterkant (colon ascendens, transversale colon, blindedarm) voordoen, totaal verschillend zijn. en mag niet verward worden. Na de diagnose moet iedereen op zoek naar een gezaghebbende deskundige om een behandelplan op te stellen.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
Het specifieke plan voor de rechterhelft van RAS / RAF wild-type patiënten is als volgt. Het aanbevolen niveau I-plan (bij voorkeur): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Vergeleken met FOLFIRI + Avastin, wordt geschat dat de totale overleving na 5 jaar van FOLFOXIRI + Avastin is verdubbeld. Klasse II aanbevolen regime: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. Tweedelijnsbehandeling
In de eerste lijn zullen we bevacizumab gebruiken in combinatie met chemotherapie. Als de behandeling niet effectief is, kunnen we het chemotherapie-regime wijzigen en bevacizumab blijven gebruiken. Het is natuurlijk ook mogelijk om een ander gericht medicijn tegelijk met een chemotherapie-regime te veranderen, om over te schakelen naar abercept of naar ramucirumab.
3. Derde lijn en backline behandeling
De keuze voor eerstelijns- en tweedelijnsgeneesmiddelen voor colorectale kanker zijn meestal enkele relatief standaard geneesmiddelen voor chemotherapie en gerichte geneesmiddelen. Starten vanaf de derdelijnsbehandeling is een ruglijnbehandeling. Het back-line behandelplan kan enkele orale chemotherapeutische geneesmiddelen gebruiken die net zijn verschenen, waaronder TAS-102, evenals S-1 (tegio), rifafine of bepaalde immunotherapie, zoals pembrolizumab (MSI-H).
Vooruitgang in nauwkeurige gerichte therapie voor colorectale kanker
In de 2017-versie van de richtlijnen voor de behandeling van colorectale kanker hebben de aanbevelingen voor genetische tests alleen betrekking op KRAS, NRAS, dMMR en MSI-H, en in de nieuwste behandelrichtlijnen in 2020 zijn nieuwe doelen zoals BRAF, HER2, NTRK, enz. nieuw opgenomen Point, door middel van genetische tests, om meer moleculaire informatie van colorectale kanker te begrijpen, kan ons helpen meer medicatie-opties te vinden. Het gemiddelde overlevingspercentage van patiënten is meer dan 3 jaar, wat een enorme vooruitgang is dankzij precisiegeneeskunde.
1. Welke genen moeten worden getest bij patiënten met dikkedarmkanker
Na de diagnose moet de arts elke patiënt met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) zo snel mogelijk genetisch testen om de subgroep van de ziekte te bepalen, omdat deze informatie de prognose van de behandeling kan voorspellen, zoals HER2-amplificatie suggereert anti-EGFR behandeling Geneesmiddelresistentie. De volgende genen moeten worden getest!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Doelen en gerichte medicijnen die momenteel kunnen worden behandeld
VEGF: Bevacizumab, Apsip
VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib
EGFR: cetuximab, panitumumab
PD-1/PDL-1: pamluzumab, nivolumab
CTLA-4: Ipilimumab
BRAF: Vimofinil, Connefini
NTRK: Larotinib
De lijst met gerichte en immunotherapie geneesmiddelen voor colorectale kanker die tot dusver in binnen- en buitenland zijn goedgekeurd:
| R & D-bedrijf | Medicijn doelwit | Gerichte medicijnnaam | Time to market | Is China onderweg |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (cetuximab) | 2006 | Ja |
| Takeda / Amgen | Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab (panitumumab) | 2005 | geen |
| Beierse | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | regorafenib (regofenib) | 2012 | Ja |
| Hutchison Whampoa | VEGFR1 / 2/3 | Fruquintinib (fruquintinib) | 2018 | Ja |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | geen |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (ramucirumab) | 2014 | geen |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumab (bevacizumab) | 2004 | Ja |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Ja |
| Pfizer | BRAF V600E | Encorafenib (Connefini) | 2020 | geen |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (Ipilimumab) | 2011 | geen |
Indicaties voor geneesmiddelen die gericht zijn op colorectale kanker
De indicaties van bevacizumab zijn : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent niet-kleincellige longkanker.
De indicaties voor trastuzumab zijn : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinoom of gastro-oesofageale junctie adenocarcinoompatiënten.
De indicaties voor Pertuzumab zijn : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early borstkanker.
De indicaties van Nivolumab zijn : epidermale groeifactorreceptor (EGFR) genmutatie negatief en anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-negatief, eerdere ziekteprogressie of ondraaglijk lokaal gevorderd of gemetastaseerd na het ontvangen van op platina gebaseerde chemotherapie Volwassen patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
De indicaties van regorafenib zijn : patiënten met eerder behandelde uitgezaaide colorectale kanker. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab en lapatini
b zijn nog niet beschikbaar in China.
EGFR-genmutatie
Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) komt voor bij ongeveer 10% van de dikke darmkankers, meestal aan de linkerkant.
Cetuximab en panitumumab werden in 2004 en 2006 officieel goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van vergevorderde colorectale kanker.
Geneesmiddelnaam: panitumumab (Vectibix)
Doel: EGFR
Fabrikant: Amgen (buiten)
Indicaties: EGFR-positieve colorectale kanker, KRAS-negatieve colorectale kanker
Geneesmiddelnaam: Cetuximab (Erbitux)
Doel: EGFR
Fabrikant: Merck (buiten)
Indicaties: gevorderde dikkedarmkanker, hoofd- en halskanker
BRAF V600E-genmutatie
7-10% van de patiënten met colonkanker draagt de BRAF V600E-mutatie. De BRAF V600E-mutatie is een BRAF-activerende mutatie en is de variant met het hoogste aandeel BRAF.
Heeft unieke klinische kenmerken:
Komt voornamelijk voor in de rechter dubbele punt;
Het aandeel dMMR is hoog en bereikt 20%;
Slechte prognose van BRAF V600E-mutatie;
Atypische overdrachtsmodus;
Patiënten met BRAF-mutante genen hebben meestal een slechte prognose, en van sommige nieuwe precieze antikankermedicijnen is aangetoond dat ze de overlevingstijd verdubbelen.
Uit de studie bleek dat FOLFOXIRI + bevacizumab de beste behandeling kan worden voor patiënten met BRAF-mutaties.
De NCCN-richtlijnen voor versie V2 2019 bevelen de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker aan voor BRAF V600E:
Verofenib + irinotecan + cetuximab/panitumumab
Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab
Encorafenib + binimetinib + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Bratovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Kras-genmutatie
KRAS wild-type colonkanker is de eerstelijnsbehandeling bij uitstek voor gerichte combinatiechemotherapie, dus wat voor soort chemotherapieoptie moet ik kiezen?
Bij het kiezen van een bepaald gericht medicijn, wordt aanbevolen om een chemotherapie-regime te kiezen met een langere OS, dat wil zeggen dat cetuximab moet worden gecombineerd met FOLFOX en bevacizumab moet worden gecombineerd met FOLFIRI. De specifieke plankeuze moet worden gecombineerd met klinisch specifieke analyse:
Als er hoop is op genezing, heeft cetuximab in combinatie met chemotherapie over het algemeen de voorkeur, omdat de recente objectieve efficiëntie van cetuximab hoger is dan die van bevacizumab;
Voor patiënten met een gevorderde ongeneeslijke ziekte kan bevacizumab in combinatie met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling worden gebruikt, gevolgd door cetuximab of panitumumab.
Patiënten met gemetastaseerde colonkanker moeten worden getest op de status van de RAS-mutatie, waaronder KRAS en NRAS. In ieder geval moet de status van KRAS exon 2 worden bepaald.
Als de omstandigheden het toelaten, moeten KRAS exon 2 exon en NRAS-mutatiestatus worden opgehelderd.
Bevacizumab in combinatie met chemotherapie met twee geneesmiddelen kan PFS (mediane progressievrije overleving) en OS (totale overleving) voordelen opleveren voor patiënten met KRAS-mutaties.
Voor patiënten met RAS-mutaties kan het gebruik van cetuximab een negatieve invloed hebben op de algehele werkzaamheid.
Patiënten met KRAS-mutaties of NRAS-mutaties mogen cetuximab of panitumumab niet gebruiken.
HER2-versterking
HER2-amplificatie of overexpressie werd gevonden bij 2% tot 6% van de patiënten met gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor cellen.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 gerichte therapie may benefit patients.
NTRK-genfusiemutatie
Ongeveer 1 tot 5% van de patiënten met colonkanker ontwikkelt NTRK-fusie en NGS-testen worden aanbevolen.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastro-intestinale tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
De testresultaten toonden aan dat de totale remissie van de gastro-intestinale kankersubgroep 43% was, en de totale remissie van patiënten met darmkanker 50%. De duur van de respons varieert sterk, van 3.5 maanden tot meer dan 14.7 maanden.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Een 75-jarige vrouw met uitgezaaide darmkanker (CRC) heeft veel geluk:
Primaire karteldarmtumor.
Peritoneale kanker.
Levermetastase.
Entratinib 1600 mg / m 2 werd eenmaal per week eenmaal per week oraal ingenomen gedurende 4 opeenvolgende dagen (dwz 4 dagen / 3 dagen rust), elke 28 dagen gedurende drie opeenvolgende weken. Na acht weken behandeling was de laesie aanzienlijk verminderd.
Immunotherapie voor colorectale kanker en nieuwe doorbraakinventaris
Prognostische volgorde: MSI-H- en BRAF-wildtype> MSI-H- en BRAF-mutant> MSS en BRAF-wildtype> MSS- en BRAF-mutant.
1. MSI-H / dMMR gemetastaseerde colorectale kanker
Hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) is een goede prognostische factor en het percentage BRAF-mutaties bij MSI-H colorectale kanker is ongeveer 50%.
Immune checkpoint-remmers zijn een effectieve behandeling voor MSI-H. De immuuncontrolepuntremmers die momenteel van toepassing zijn op patiënten met MSI-H-type mCRC zijn onder meer pembrolizumab, nivolumab en ipilimumab.
De combinatie nivolumab / ipilimumab vertoont een sterke activiteit in de eerstelijnsbehandeling
De frontliniecombinatie van nivolumab (Opdivo) en ipilimumab (Yervoy) heeft een sterk en langdurig klinisch voordeel aangetoond bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC), en de tumor is microsatellietinstabiliteit (MSI-H) / mismatch-herstel Defect (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, zei mensen met een slechte prognosegeschiedenis.
In de Fase II CheckMate-142-studie onderzochten de onderzoekers de veiligheid en werkzaamheid van nivolumab plus een lage dosis ipilimumab als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Eerdere resultaten die op de ESMO-conferentie van 2018 werden ingediend, toonden aan dat het totale responspercentage (ORR) van 45 patiënten 60% was en het ziektecontrolepercentage 84%. Op de ASCO-jaarvergadering van 2019 werd de klinische update van de studie aangekondigd. Bij een mediane follow-uptijd van 19.9 maanden nam de door de onderzoeker beoordeelde verhouding van ORR tot combinatie toe tot 64% en had 84% van de patiënten gedurende ≥ 12 weken ziektecontrole.
2. MSS colorectale kanker
Nieuwe doorbraak bij MSS colorectale kanker: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab
Voor een patiënt met microsatellietstabilisatie (MSS), kregen ongeveer 53 patiënten [combinatietherapie] en bereikten een hoge respons van 40%, wat ongehoord is bij dit deel van refractaire patiënten.
Er zijn hardnekkige gegevens die erop wijzen dat anti-VEGF-therapie een synergetisch effect kan hebben met PD-1-blokkade. Dit is nu de eerste keer onder de MSS-populatie. Door deze twee behandelingsstrategieën te combineren, hebben we zeer indrukwekkende resultaten gezien. Daarom zullen patiënten met MSS-ziekte grotere overlevingsvoordelen hebben door anti-VEGF-strategieën te combineren met onderdrukking van het immuunsysteem.
Artikel conclusie
In het tijdperk van gerichte therapie zou elke patiënt met colorectale kanker MSI-detectie, mutatieanalyse van RAS en BRAF moeten doorstaan en zoveel mogelijk HER2-amplificatie, NTRK en andere gendetectie moeten uitvoeren. Genetisch onderzoek (NGS) zal voor de meeste patiënten worden opgenomen in de grote standaard voor het initiële onderzoek. Nu kunnen huiselijke patiënten worden getest via het Global Oncologist Network.
We leven in de moleculaire revolutie van de behandeling van colorectale kanker. We hebben veel geleerd over de moleculaire genetica van darmkanker en hoe we deze kunnen vertalen in klinische behandelbeslissingen. Er zullen er in de toekomst meer komen. Wat betreft de laatste onderzoeksvoortgang en het beste medicatieplan voor colorectale kanker, hebben alleen de beste kankerdeskundigen in binnen- en buitenland een rijke klinische ervaring. Patiënten met colorectale kanker kunnen via het Global Oncologist Network een aanvraag indienen voor overleg met gezaghebbende experts om het beste behandelplan te verkrijgen.
