What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced niet-kleincellige longkanker in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Waarom is gerichte therapie voor niet-kleincellige longkanker resistent?
Gerichte geneesmiddelresistentie wordt doorgaans onderverdeeld in primaire resistentie en secundaire resistentie.
1. Primaire geneesmiddelresistentie: verwijst naar de eigen EGFR-doelmutaties van de patiënt, maar vanwege de natuurlijke aanwezigheid van KRAS-genmutaties zijn gefitinib- en erlotinibhydrochloride-tabletten en andere gerichte geneesmiddelen niet effectief. Na 3 maanden gebruik treedt geneesmiddelresistentie op.
2. Secundaire resistentie tegen geneesmiddelen: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Geneesmiddelresistentiemechanisme van gerichte therapie voor niet-kleincellige longkanker
There are currently three specific mechanisms for non-small cell longkanker drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Hoe kan worden beoordeeld of patiënten met niet-kleincellige longkanker resistentie tegen geneesmiddelen hebben?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. Voor patiënten die mogelijk resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelen, is de beste manier om regelmatig naar het ziekenhuis te gaan. Bepaal of het beoogde medicijn resistent is door tumormarkers en beeldvormend onderzoek.
4. Nadat de patiënt resistentie tegen geneesmiddelen heeft ontwikkeld, raadt de arts gewoonlijk een tweede biopsie aan. Wat betekent dit?
Over het algemeen moeten alle patiënten met longkanker die EGFR-TRI-medicijnen gebruiken en ziekteprogressie hebben een tweede biopsie ondergaan.
1. Wis de pathologische diagnose opnieuw om te bepalen of het een nieuwe primaire kanker is of een recidief van kanker.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Wat moet ik doen als resistentie tegen geneesmiddelen optreedt na de eerste generatie TKI-gerichte therapie van niet-kleincellige longkanker?
De eerste generatie EGFR-TKI omvat gefitinib, erlotinib en icotinib.
Volgens de NCCN-richtlijnen wordt het testen van T790M-mutaties eerst aanbevolen na de eerste generatie EGFR-TKI-resistentie. Er worden verschillende strategieën toegepast afhankelijk van de vraag of de patiënt symptomen heeft, of er sprake is van hersenmetastasen, of er sprake is van lokale progressie of meervoudige progressie.
1. Voor patiënten met positieve T790M: de first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. Voor T790M-negatieve patiënten: chemotherapie kan worden gegeven, of immunotherapie may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Voor patiënten die asymptomatisch zijn na resistentie tegen geneesmiddelen: lokale behandeling kan worden gevolgd of voortgezet gedurende een generatie TKI-behandeling. Voor patiënten met alleen hersenmetastasen kan een lokale behandeling worden overwogen en de eerste generatie EGFR-TKI blijven gebruiken.
6. Hoe lang na inname van osimertinib zal er resistentie tegen geneesmiddelen ontstaan?
Osimertinib is het op EGFR-TKI gerichte medicijn van de derde generatie met een gemiddelde geneesmiddelresistentieperiode van ongeveer 11 maanden. Bij klinische toepassingen ontwikkelen veel patiënten echter ook resistentiemutaties na twee of drie jaar na inname van osimertinib. De specifieke situatie van oxitinib-resistentieduur verschilt dus van persoon tot persoon.
7. Wat is het geneesmiddelresistentiemechanisme van osimertinib?
Het geneesmiddelresistentiemechanisme van osimertinib is zeer gecompliceerd, waaronder C797S-mutatie, MET-amplificatie / RET-herschikking / ROS-1-herschikking, HER-2-amplificatie, BRAF-mutatie, RAS-mutatie, FGFR1-mutatie, conversie naar kleincellige longkanker. Er zijn geen genetische mutaties, enz., en de daaropvolgende medicijnregimes voor verschillende medicijnresistentiemechanismen zijn verschillend.
1. Opnieuw EGFR-genmutaties: EGFR796- en 797-mutaties waren goed voor 24.7%, EGFR 792-mutaties waren goed voor 10.8%, EGFR 718- en 719-mutaties waren goed voor 9.7% - EGFR-gen, re-resistente mutaties, goed voor 45% van alle patiënten, bijna de helft van het land.
2. Andere genmutaties: waaronder PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, enz. Een verscheidenheid aan veel voorkomende en ongebruikelijke genen die longkanker veroorzaken, zijn erbij betrokken en zijn meer verspreid.
3. Omgevormd tot kleincellige longkanker.
8. Wat te doen na een gerichte behandeling met Oxitinib voor medicijnresistentie?
Voor verschillende resistentiegenen is de initiële oplossing als volgt:
1. In het geval van een drievoudige mutatie (C797S/T790M/19-del) is het effect van het selecteren van bugatinib beter dan dat van osimertinib/gefitinib, en wordt het effect niet beïnvloed door de ruimtelijke locatie van C797S en T790M. (1) Bugatinib gecombineerd met de anti-EGFR-klasse (cetuximab / panitumumab) kan het therapeutische effect van drievoudige mutaties versterken, en de combinatie van twee geneesmiddelen kan een synergetisch effect hebben; (2) Bugatinib in combinatie met Selumetinib (Simetinib) kan mogelijk de resistentie van osimertinib, veroorzaakt door de C797S-mutatie, overwinnen.
2. Overweeg voor de transschikking van EGFR C797S gerichte geneesmiddelen van de eerste generatie in combinatie met gerichte geneesmiddelen van de derde generatie, zoals osimertinib gecombineerd met gefitinib/erlotinib. Voor de cis-uitlijning kan dat wel
kies voor Bugatinib + VEGF-gerichte medicijnen.
3. Als er alleen sprake is van een C79CS-mutatie, kunt u een EGFR-remmer van de eerste generatie gebruiken, zoals gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. MET-amplificatie suggereert dat osimertinib wordt gecombineerd met MET-remmers (camatinib, crizotinib, Savolitinib, enz.). BRAF-mutaties suggereren dat osimertinib gecombineerd wordt met BRAF-remmers (dalafinib + trametinib). De RET-mutatie suggereerde dat Osimertinib gecombineerd werd met Kabotinib, en natuurlijk beter is Osimertinib gecombineerd met BLU-667.
Het wordt aanbevolen dat het na oxetinib-resistentie het beste is om opnieuw een genetische test uit te voeren en het juiste gerichte medicijn te selecteren op basis van het mutatiedoelwit om de behandeling beter te helpen. Voor de combinatietherapie van gerichte medicijnen kunt u het beste een professionele arts raadplegen.
9. Bijwerkingen van niet-kleincellige longkankergerichte medicijnen
Het doelwit van moleculair gerichte geneesmiddelen is duidelijk, maar dit betekent niet dat er geen klinische bijwerkingen zullen optreden. De bijwerkingen van gerichte medicijnen zoals diarree, proteïnurie, hoge bloeddruk, acne-achtige huiduitslag en hartziekten zijn algemeen bekend. Hoewel gerichte medicijnen lager zijn dan traditionele cytotoxische medicijnen, moeten ze nog steeds niet worden onderschat. Sommige zeldzame bijwerkingen zijn vaak moeilijk te diagnosticeren vanwege de klinische diagnose, wat vaak ernstige gevolgen heeft.
Behandeling met erlotinib kan bijvoorbeeld een asymptomatische verhoging van de levertransaminase veroorzaken, en gastro-intestinale bloedingen worden zelden gemeld, terwijl gefitinib een anti-EGFR-gerichte therapie met kleine moleculen is, hoewel het metabolisme voornamelijk in de lever plaatsvindt. Ongeveer 4% wordt door de nieren geklaard in de vorm van prototypes. en metabolieten, en klinisch vatbaar voor acuut nierfalen, wat verbetert na het staken van het geneesmiddel. Bij gerichte medicamenteuze behandeling moeten ernstige en zelfs dodelijke bijwerkingen zoveel mogelijk worden vermeden. De bijwerkingen zullen het vertrouwen van de patiënt in de behandeling beïnvloeden. Ernstige bijwerkingen kunnen het behandelingsproces onderbreken.
