Kolorektālā vēža PD-1 / PD-L1 ārstēšana

Resnās zarnas vēža imūnterapija, taisnās zarnas vēža imūnterapija, kolorektālā vēža imūnterapija un kolorektālā vēža PD-1 / PD-L1 ārstēšana.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV resnās zarnas vēzis have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imūnterapiju options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced kolorektālais vēzis has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Kādas jaunas ārstēšanas iespējas 2020. gadā ir pieejamas pacientiem ar kolorektālo vēzi? Kādas jaunas zāles nonāk tirgū, Globālā onkologu tīkla medicīnas departaments ir apkopojis jaunāko informāciju jūsu zināšanai.

Holistiska narkotiku ārstēšanas stratēģija progresējošam resnās zarnas vēzim

1. Pirmās līnijas ārstēšana

Progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanas iespējas ietver ķīmijterapiju, mērķtiecīgu un imūnterapiju. Pirms ārstēšanas ir jāveic ģenētiskā pārbaude, jo ārsts sastādīs ārstēšanas plānu, pamatojoties uz sākotnējā bojājuma lokalizāciju, ģenētiskajām mutācijām un biomarķieru noteikšanu.

Kolorektālā vēža ķīmija parasti izvēlas vairāku zāļu kombināciju. Ārsti apvieno un saskaņo atbilstoši pacienta faktiskajai situācijai. Parasti izmantotā sākotnējā standarta kombinācijas shēma ir šāda:

1. FOLFOX (LV / 5-fluoruracils + oksaliplatīns)

2. CAPEOX (Xeloda (kapecitabīns) + oksaliplatīns)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluoruracils + irinotekāns)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluoruracils + irinotekāns + oksaliplatīna)

Šīs ārstēšanas metodes parasti lieto kopā ar Avastin® (bevacizumabu), lai uzlabotu izdzīvošanu, īpaši kreisās resnās zarnas vēža ārstēšanā.

Runājot par to, mums arī jāatgādina visiem, ka kolorektālā vēža audzēju ārstēšanas plāns un prognoze, kas rodas kreisajā pusē (dilstošā resnās zarnas, sigmoīdā resnās zarnas, taisnās zarnas) un labajā pusē (augšupejošā resnās zarnas, šķērsvirziena resnās zarnas, cecum), ir pilnīgi atšķirīgi. un to nevajadzētu jaukt. Pēc diagnozes noteikšanas katram ir jāatrod autoritatīvs eksperts, lai formulētu ārstēšanas plānu.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumabs; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Īpašais plāns labās puses RAS / RAF savvaļas tipa pacientiem ir šāds. Ieteicamais I plāns (vēlamais): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumabs; FOLFOXIRI ± bevacizumabs. Tiek lēsts, ka FOLFOXIRI + Avastin kopējais izdzīvošanas rādītājs 5 gadu laikā ir dubultojies. II klases ieteicamais režīms: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuksimabs.

2. Otrās līnijas ārstēšana

Pirmajā rindā mēs izmantosim bevacizumabu kopā ar ķīmijterapiju. Ja ārstēšana nav efektīva, mēs varam mainīt ķīmijterapijas režīmu un turpināt lietot bevacizumabu. Protams, ir iespējams arī mainīt citas mērķtiecīgas zāles vienlaikus ar ķīmijterapijas shēmu, nomainīt uz aberceptu vai uz ramucirumabu.

3. Trešās līnijas un muguras līnijas ārstēšana

Pirmās un otrās līnijas zāļu izvēle kolorektālā vēža ārstēšanai parasti ir dažas salīdzinoši standarta ķīmijterapijas zāles un mērķtiecīgas zāles. Sākot no trešās līnijas ārstēšanas, ir muguras līnijas ārstēšana. Ārstēšanas plānā var izmantot dažas tikko iznākušas perorālās ķīmijterapijas zāles, tostarp TAS-102, kā arī S-1 (tegio), rifafīnu vai kādu imūnterapiju, piemēram, pembrolizumabu (MSI-H).

Precīzi mērķtiecīgas kolorektālā vēža terapijas sasniegumi

Kolorektālā vēža ārstēšanas vadlīniju 2017. gada versijā ģenētisko testu ieteikumos ir iesaistīti tikai KRAS, NRAS, dMMR un MSI-H, un jaunākajās 2020. gada ārstēšanas vadlīnijās ir izvirzīti tādi jauni mērķi kā BRAF, HER2, NTRK utt. nesen iekļautais punkts, izmantojot ģenētisko testēšanu, lai izprastu vairāk kolorektālā vēža molekulārās informācijas, var palīdzēt mums atrast vairāk zāļu izvēles. Pacientu vidējais izdzīvošanas rādītājs ir vairāk nekā 3 gadi, kas ir milzīgs progress, ko nes precīzijas medicīna.

1. Kuri gēni jāpārbauda taisnās zarnas vēža slimniekiem

Pēc diagnozes noteikšanas ārstam pēc iespējas ātrāk jāveic katra pacienta ar metastātisku kolorektālo vēzi (mCRC) ģenētiskā pārbaude, lai noteiktu slimības apakšgrupu, jo šī informācija var paredzēt ārstēšanas prognozi, piemēram, HER2 amplifikācija liecina par anti-EGFR ārstēšana Zāļu izturība. Ir jāpārbauda šādi gēni!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Mērķi un mērķtiecīgas zāles, kuras pašlaik var ārstēt

VEGF: Bevacizumabs, Apsips

VEGFR: ramucirumabs, rigofinibs, frukvintinibs

EGFR: cetuksimabs, panitumumabs

PD-1 / PDL-1: pamluzumabs, nivolumabs

CTLA-4: Ipilimumabs

BRAF: Vimofinils, Connefini

NTRK: Larotinibs

Kolorektālā vēža mērķtiecīgo un imūnterapijas zāļu saraksts, kas līdz šim apstiprināts mājās un ārzemēs:

Norādes par kolorektālā vēža mērķa zālēm

Bevacizumaba indikācijas ir : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nesīkšūnu plaušu vēzis.

Trastuzumaba indikācijas ir : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinoma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Norādes par Pertuzumabu ir : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early krūts vēzis.

Nivolumaba indikācijas ir : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic limfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Regorafeniba indikācijas ir : pacienti ar iepriekš ārstētu metastātisku kolorektālo vēzi. Durvalumabs, Tremelimumabs, Ipilimumabs un lapatini
b vēl nav pieejami Ķīnā.

EGFR gēnu mutācija

Epidermas augšanas faktora receptors (EGFR) rodas apmēram 10% resnās zarnas vēža, visbiežāk kreisajā pusē.

Fetaksimabu un panitumumabu FDA oficiāli apstiprināja 2004. un 2006. gadā progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanai.

Zāles nosaukums: panitumumabs (Vectibix)

Mērķis: EGFR

Ražotājs: Amgen (ārpus)

Indikācijas: EGFR pozitīvs kolorektālais vēzis, KRAS negatīvais kolorektālais vēzis

Zāļu nosaukums: cetuksimabs (Erbitux)

Mērķis: EGFR

Ražotājs: Merck (ārpusē)

Indications: advanced colorectal cancer, galvas un kakla vēzis

BRAF V600E gēnu mutācija

7-10% resnās zarnas vēža slimnieku pārnēsā BRAF V600E mutāciju. BRAF V600E mutācija ir BRAF aktivējoša mutācija, un tas ir variants ar augstāko BRAF īpatsvaru.

Ir unikālas klīniskās īpašības:

Galvenokārt parādās labajā resnajā zarnā;

DMMR īpatsvars ir augsts, sasniedzot 20%;

Slikta BRAF V600E mutācijas prognoze;

Netipisks pārsūtīšanas režīms;

Pacientiem ar BRAF mutantu gēniem parasti ir slikta prognoze, un ir pierādīts, ka daži jauni precīzi pretvēža līdzekļi divkāršo izdzīvošanas laiku.

Pētījumā konstatēts, ka FOLFOXIRI + bevacizumabs var kļūt par labāko ārstēšanu pacientiem ar BRAF mutācijām.

NCCN vadlīnijas V2 2019. gadam iesaka metastātiska kolorektālā vēža otro līniju BRAF V600E ārstēšanai:

Verofenibs + irinotekāns + cetuksimabs / panitumumabs

Dabarafenibs + trametinibs + cetuksimabs / panitumumabs

Encorafenib + Binimetinibs + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras gēnu mutācija

KRAS savvaļas resnās zarnas vēzis ir pirmās izvēles ārstēšana mērķtiecīgai kombinētai ķīmijterapijai, tad kādu ķīmijterapijas iespēju izvēlēties?

Izvēloties noteiktas mērķtiecīgas zāles, ieteicams izvēlēties ķīmijterapijas shēmu ar garāku OS, tas ir, cetuksimabs jāapvieno ar FOLFOX, bet bevacizumabs - ar FOLFIRI. Īpašā plāna izvēle jāapvieno ar klīniski specifisku analīzi:

Ja ir cerība uz ārstēšanu, parasti dod priekšroku cetuksimabam kopā ar ķīmijterapiju, jo nesenā cetuksimaba objektīva efektivitāte ir augstāka nekā bevacizumabam;

Pacientiem ar progresējošu neārstējamu slimību kā pirmo rindu var izmantot bevacizumabu kopā ar ķīmijterapiju, kam seko cetuksimabs vai panitumumabs.

Pacientiem ar metastātisku resnās zarnas vēzi jāpārbauda RAS mutācijas statuss, ieskaitot KRAS un NRAS. Būtu jānosaka vismaz KRAS 2. eksona statuss.

Ja apstākļi atļauj, ir jāprecizē KRAS 2. eksona eksona un NRAS mutācijas statuss.

Bevacizumabs kombinācijā ar divu zāļu ķīmijterapiju var sniegt PFS (vidējā dzīvildze bez progresēšanas) un OS (kopējā dzīvildze) priekšrocības pacientiem ar KRAS mutācijām.

Pacientiem ar RAS mutācijām cetuksimaba lietošana var negatīvi ietekmēt kopējo efektivitāti.

Pacientiem ar KRAS mutācijām vai NRAS mutācijām nevajadzētu lietot cetuksimabu vai panitumumabu.

HER2 pastiprināšana

HER2 amplifikācija vai pārmērīga ekspresija tika konstatēta 2% līdz 6% pacientu ar progresējošu vai metastātisku kolorektālo vēzi.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on audzējs šūnas.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 mērķtiecīga terapija may benefit patients.

NTRK gēnu saplūšanas mutācija

Apmēram 1 līdz 5% resnās zarnas vēža slimnieku attīstās NTRK kodolsintēze, un ieteicams veikt NGS testēšanu.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Testa rezultāti parādīja, ka kuņģa-zarnu trakta vēža apakšgrupas kopējais remisijas līmenis bija 43% un resnās zarnas vēža pacientu remisijas līmenis bija 50%. Atbildes ilgums ir ļoti atšķirīgs - no 3.5 mēnešiem līdz vairāk nekā 14.7 mēnešiem.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75 gadus vecai sievietei ar metastātisku kolorektālo vēzi (CRC) ir ļoti paveicies:

Primārais resnās zarnas audzējs.

Peritoneālais vēzis.

Metastāze aknās.

Entratinib 1600 mg / m 2 lietoja iekšķīgi vienu reizi nedēļā vienu reizi nedēļā 4 dienas pēc kārtas (ti, 4 dienas / 3 brīvas dienas), ik pēc 28 dienām trīs nedēļas pēc kārtas. Pēc astoņu nedēļu ārstēšanas bojājums tika ievērojami samazināts.

Kolorektālā vēža imūnterapija un jauns sasniegums

Prognozes kārtība: MSI-H un BRAF savvaļas tips> MSI-H un BRAF mutants> MSS un BRAF savvaļas tips> MSS un BRAF mutants.

1. MSI-H / dMMR metastātisks kolorektālais vēzis

Augsta mikrosatelītu nestabilitāte (MSI-H) ir labs prognostiskais faktors, un BRAF mutācijas ātrums MSI-H kolorektālā vēža gadījumā ir aptuveni 50%.

Imūnā kontrolpunkta inhibitori ir efektīva MSI-H ārstēšana. Imūnā kontrolpunkta inhibitori, kas pašlaik piemērojami pacientiem ar MSI-H tipa mCRC, ir pembrolizumabs, nivolumabs un ipilimumabs.

Nivolumaba / Ipilimumaba kombinācija parāda spēcīgu aktivitāti pirmās līnijas ārstēšanā

Nivolumaba (Opdivo) un ipilimumaba (Yervoy) priekšējā līnijas kombinācija ir parādījusi spēcīgu un ilgstošu klīnisko ieguvumu pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (mCRC), un tā audzējs ir mikrosatelīta nestabilitāte (MSI-H) / neatbilstības novēršanas defekts (dMMR) -a FACP medicīnas doktors Heincs-Josefs Lencs sacīja, ka cilvēkiem ar sliktu prognozes vēsturi.

II fāzes CheckMate-142 pētījumā pētnieki pārbaudīja nivolumaba un zemas ipilimumaba devas drošību un efektivitāti kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Iepriekšējie rezultāti, kas tika iesniegti 2018. gada ESMO konferencē, parādīja, ka 45 pacientu kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) bija 60%, bet slimības kontroles līmenis - 84%. 2019. gada ASCO gadskārtējā sanāksmē tika paziņots par izmēģinājuma klīnisko atjauninājumu. Vidējā novērošanas laikā, kas bija 19.9 mēneši, pētnieka novērtētā ORR un kombinācijas attiecība palielinājās līdz 64%, un 84% pacientu slimība tika kontrolēta ≥12 nedēļas.

2. MSS kolorektālais vēzis

Jauns sasniegums MSS kolorektālā vēža gadījumā: regorafēns
ib (Stivarga) + nivolumabs

Pacientam ar mikrosatelītu stabilizācijas (MSS) slimību aptuveni 53 pacienti saņēma [kombinēto terapiju] un sasniedza augstu atbildes reakcijas līmeni - 40%, kas šajā refraktero pacientu daļā nav dzirdēts.

Ir pastāvīgi dati, kas liecina, ka anti-VEGF terapijai var būt sinerģisks efekts ar PD-1 blokādi. Tagad šī ir pirmā reize starp MSS iedzīvotājiem. Apvienojot šīs divas ārstēšanas stratēģijas, mēs esam redzējuši ļoti iespaidīgus rezultātus. Tāpēc, apvienojot anti-VEGF stratēģijas ar imūno kontrolpunktu nomākšanu, pacientiem ar MSS slimību būs lielākas izdzīvošanas priekšrocības.

Raksta secinājums

Mērķtiecīgas terapijas laikmetā katram kolorektālā vēža pacientam jānokārto MSI noteikšana, RAS un BRAF mutāciju analīze un pēc iespējas jāveic HER2 amplifikācija, NTRK un citu gēnu noteikšana. Ģenētiskā pārbaude (NGS) tiks iekļauta lielākajā sākotnējā izmeklēšanas standartā lielākajai daļai pacientu. Tagad vietējos pacientus var pārbaudīt, izmantojot globālo onkologu tīklu.

Mēs dzīvojam kolorektālā vēža ārstēšanas molekulārajā revolūcijā. Mēs esam daudz iemācījušies par resnās zarnas vēža molekulāro ģenētiku un to, kā to pārvērst klīniskās ārstēšanas lēmumos. Nākotnē būs vairāk. Kas attiecas uz jaunāko pētījumu progresu un labāko kolorektālā vēža zāļu plānu, bagāta klīniskā pieredze ir tikai labākajiem vēža ekspertiem mājās un ārzemēs. Kolorektālā vēža pacienti var pieteikties konsultācijai ar autoritatīviem ekspertiem, izmantojot globālo onkologu tīklu, lai iegūtu vislabāko ārstēšanas plānu.