Kuņģa-zarnu trakta stromas audzēja mērķa zāles Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) ir apstiprinājusi USFDA 9. gada 2020. janvārī. Zāles ietver divas indikācijas: pieaugušo pacientu ārstēšanai ar neoperējamu rezekciju vai metastātisku GIST, kas satur trombocītu atvasinātu augšanas faktora receptoru alfa (PDGFRA) 18. eksona mutācija (ieskaitot PDGFRA D842V mutāciju), kā arī četrrindu neķirurģiskas vai metastātiskas pieaugušo GIST pacientes.
ORR ir pat 86%, Avapritinibs rada jaunu cerību pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem
Saistīto audu onkoloģijas biedrības (CTOS) ikgadējā sanāksme 2019. gada novembrī paziņoja par NAVIGATOR I fāzes klīniskā pētījuma rezultātiem ar avapritinibu PDGFRA 18. eksona mutācijās un pacientiem, kuri saņēma ceturtās līnijas GIST.
1. Pētījuma fons
Sākot ar 16. gada 2018. novembri kopumā tika reģistrēti 121 ceturtās līnijas un augstākas pakāpes pacienti (galvenokārt KIT mutācijas) un 43 GIST pacienti ar PDGFRA 18. eksona mutācijām. Pētījumā pētījuma sākotnējā deva tika pētīta kā “400 mg iekšķīgi vienu reizi dienā”, un vēlāk toksicitātes dēļ ieteicamo devu samazināja līdz “300 mg iekšķīgi vienreiz dienā”. Pacients saņēma Avapritinibu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.
2. Efektivitātes dati
For patients with PDGFRA exon 18 mutation, there were 3 cases of complete remission (OR) and 34 cases of partial remission (PR), and the objective response rate (ORR) was 86%. The median duration of response (DOR) and median progression-free survival (PFS) were not reached. As of the data cut-off date (median follow-up time was 10.9 months), 78% of patients still responded.
No 111 GIST pacientiem ar ceturto līniju vai virs tās 1 bija pilnīga remisija, 23 bija daļēja remisija, ORR bija 22%, vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 10.2 mēneši, vidējais PFS bija 3.7 mēneši un vidējais novērošanas laiks bija 10.8. mēnesī.
Drošības ziņā lielākā daļa nevēlamo notikumu (AE) pārsvarā ir 1., 2. pakāpe, un visbiežāk tie ir slikta dūša, nogurums, anēmija, caureja, vemšana utt. 3. līdz 4. pakāpes saistītā AE ≥ 2%, anēmija, nogurums, zema fosfēmija, hiperbilirubinēmija, neitropēnija un caureja. 10% pacientu pārtrauca ārstēšanu ar ārstēšanu saistītu AE dēļ.
3. Klīniskā vērtība
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in kuņģa-zarnu trakta stromas audzēji (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Bezatslēgas slēdzene-PDGFRA 18. eksona mutanta GIST
Kuņģa-zarnu trakta stroma audzējs (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with kuņģa-zarnu trakta stromas audzēji, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Pašlaik līdz 85% GIST audzēju ir viena no divām gēnu mutācijām PDGFRA un KIT. Šīs mutācijas izraisa patoloģisku KIT un PDGFRA proteīnu veidošanos, kas izraisa vēzi. Šīs divas olbaltumvielas parasti var izslēgt, izmantojot imatinibu un līdzīgas zāles, kas bloķē proteīna aktivitāti. Bet PDGFRA eksona 18 mutācija ir ļoti īpaša, tā maina PDGFRA proteīna formu, tādējādi novēršot zāļu saistīšanos ar to. PDGFR [exon 18] mutācijai iepriekšējā “atslēga” nav piemērota šai “slēdzenei”.
Avapritinibs selektīvi saista PDGFRA un KIT olbaltumvielas. Laboratorijas pētījumos zāles var saistīties ar visiem pārbaudītajiem mutantajiem PDGFRA proteīniem un kavēt to aktivitāti vēža šūnās.
Četras zāles, kas pašlaik ir apstiprinātas kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem: avapritinibs, imatinibs, sunitinibs un rifaginibs. Avapritinibs šūnās saistās tikai ar specifiskiem mutantu enzīmiem, kurus šūnās sauc par kināzēm (sarkanajiem apļiem), savukārt līdzīgas zāles saistās ar vairāk kināzēm. Attēls: šūnu signālu tehnoloģija.
| Mērķa zāles, kas apstiprinātas kuņģa-zarnu trakta stromas audzējam (GIST) | Citas vēža indikācijas | Iekšzemes saraksts |
| Gleevec | Imatinibs | Akūta limfoleikoze (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Uzskaitīts un iekļauts medicīniskajā apdrošināšanā |
| Regorafenibs Stivarga | Liver cancer, kolorektālais vēzis | Uzskaitīts un iekļauts medicīniskajā apdrošināšanā |
| Sutent | Sunitinibs | Xixianai, nieru vēzis | Uzskaitīts un iekļauts medicīniskajā apdrošināšanā |
| Avapritinibs (Ayvakit) | Nē | Nekotēts |
Citi kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju pētījumu rezultāti
Ripretinibs
Ripretinib is a type II kinase inhibitor that can widely inhibit the activation loop mutations in KIT and PDGFRA. It is a kinase inhibitor with a “switch control” function, which can activate the activation loop (or activate the “switch”) into The active conformation, in turn, inhibits all tested KIT and PDGFRA mutants. Ripretinib’s effectiveness in preclinical cancer models and initial clinical trials also validated that Ripretinib can inhibit the universal KIT mutation in patients with drug-resistant GIST.
III fāzes pētījuma (INVICTUS) dati parādīja, ka pacientiem, kuri lietoja Ripretinib, bija par 85% mazāks audzēja progresēšanas vai nāves risks salīdzinājumā ar placebo, vidējā OS bija 15.1 mēnesis un 6.6 mēneši placebo grupā. Vēlā GIST ceturtās līnijas vai augstāka terapija dod PFS un OS dubultos ieguvumus, un Ripretinib parāda labāku panesamību.
Larotreknibs
Pasaulē pirmo mērķtiecīgo medikamentu, kas sākotnējā ārstēšanā neatšķir audzēja avotus, - Vitrakvi ® (larotrektinibu, turpmāk - larotinibu), globālā audzēju kopiena ir apstiprinājusi kopš tā apstiprināšanas tirdzniecībai 2018. gada novembrī. Ārsti un pacienti ir devuši jaunus cerības un izvēles.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and vairogdziedzera vēzi, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Therefore, if you do a genetic test, you can first see if there are any mutations that may bring a miracle of survival, you can call the medical department of the Global Oncologist Network to interpret the report.
I believe that with the advent of more and more targeted drugs, patients with gastrointestinal stroma
l audzēji var iegūt vairāk ārstēšanas iespēju un ilgākas izdzīvošanas priekšrocības. Es arī ceru, ka šīs zāles pēc iespējas ātrāk varēs iekļaut Ķīnas sarakstā un iekļaut medicīniskajā apdrošināšanā, lai iegūtu vairāk pacientu.
