Фебрада2023-жылы, бир мекемеде 1-фаза сыноо катуу алдын ала дарылоодон өткөн чоң В-клеткалык лимфомасы (LBCL) менен ооруган адамдар үчүн CD22-багытталган химерикалык антиген рецепторунун (CAR) Т-клеткалык терапиясын CD19 рецидивинен кийин колдонуу коопсуз жана мүмкүн экендигин аныктады. - жетектеген CAR Т-клеткалуу терапия. Мындан тышкары, бейтаптар жогорку жалпы жооп чендерди (ORRs) көрсөттү, жана бул бейтаптарда толук жооп (CRs) туруктуу деп табылган.
Изилдөөнүн башкы автору Мэтью Дж. Фрэнктин презентациясы, MD, PhD, Стэнфорд Рак Институтунун жилик чучугун трансплантациялоо жана клеткалык терапия бөлүмүндө медицинанын ассистенти, мындай деди: “CAR22 бир инфузиясы катуу алдын ала дарылоодон өткөндө жогорку реакцияларды жаратты. CAR19дан кийин кайталанган чоң В-клеткалык лимфома пациенттери. Фрэнк изилдөөнүн директору жана медицинанын ассистенти.
CD19-directed CAR Т-клеткалуу терапия has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Фрэнк мындай деди: "Өнөкөт рецидивден кийин колдонулган айыктыруучу терапиянын жетишсиздиги бар". Карнитин терапиясын алгандан кийин рецидивге кабылган бейтаптардын прогнозунун начардыгын эске алуу менен, жаңы терапияга тез арада канааттандырылбаган суроо-талап бар.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell Ходжкин эмес лимфома were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
All patients in the cohort had relapsed/refractory LBCL, including diffuse LBCL not otherwise specified, transformed follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, өнөкөт лимфоцитардык лейкемия/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Бейтаптар CD1-максаттуу дары (доза деңгээл 106) же 1 x 3 (доза деңгээл 106) же 2 x 22 (доза деңгээл 2) алган. Инфузияга чейин бейтаптар лимфоделетүүчү химиотерапияны жүргүзүү үчүн тамырга флударабин (30 мг/м2) жана циклофосфамид (500 мг) алышкан.
Изилдөөнүн негизги максаттары өндүрүштүн техникалык-экономикалык негиздери, 2-фаза дозасын сунуштоо, коопсуздук жана уулуулугу болгон. Иликтөөчү тарабынан бааланган ORR, жооптун узактыгы, прогрессиясыз жашоо (PFS), жалпы жашоо (OS), CAR T менен байланышкан уулуулугу, CD22 антигенинин экспрессиясы, кандагы CAR-оң клетканын деңгээли жана кан сары суусунун цитокин профилин аныктоо экинчи даражадагы чекиттер болгон.
Катталган 41 бейтаптын ичинен CAR T-клетка продуктусу 38 (95%) үчүн ийгиликтүү өндүрүлгөн, анткени 2 лейкаферез үчүн Т-клеткалары жетишсиз болгон. Лейкаферез менен инфузиянын ортосундагы орточо узактык 18 күндү түздү.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular Lymphoma. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Бардык бейтаптар үчүн медианалык байкоо убактысы 18.4 ай (диапазону: 1.5-38.6) болгон, бул учурда ORR 68% жана CR курсу 53% болгон. Медианалык PFS 2.9 ай (95% ишеним аралыгы [CI], 1.7-NR) жана медианалык OS 22.5 ай (95% CI, 8.3-NR) болгон.
1-доза деңгээлинде (n = 29), бейтаптар 14.1% ORR жана 1.5% CR курсун көрсөтүп, 38.6 ай (диапазон, 66-52) медианасына байкоо жүргүзүштү. Орточо прогрессиясыз жашоо 3.0 ай (95% CI, 1.6-NR) жана орточо жалпы жашоо NR (95% CI, 8.3-NR) болгон.
Доза деңгээлинде 2 (n = 9), медианалык байкоо 27.1 ай (диапазону: 24.7-33.5), ORR 78% жана CR курсу 55% болгон. Орточо PFS 2.6 ай (95% ишеним аралыгы: 1.3-NR) жана медианалык OS 22.5 ай (95% ишеним аралыгы: 5.5-NR) болгон.
КРга жеткен 1 пациенттин бирөө гана маалымат үзүлгөндө кайра кайталанган, бул CRs туруктуу экенин көрсөтүп турат. Үчүнчү айда, дарылоодо прогресске жетишкен бардык бейтаптар муну жасашкан.
In 95% of patients, цитокиндерди чыгаруу синдрому was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling гемофагоциттик лимфогистиоцитоз.
2-деңгээлдеги бир бейтап 40-күнү сепсистен каза болду, ал эми бир пациент CD11-багытталган терапияны алгандан кийин 22 айдан кийин LBCL рецидивинин далилдери жок, дарылоого байланыштуу миелодисплазия/курч миелоиддик лейкозду иштеп чыкты.
2-фаза үчүн сунушталган доза деңгээли 1 деп аныкталган.
Буга чейин жарыяланган маалыматта алгачкы үч бейтаптын дарылануусу кеңири чагылдырылган.
Бардык эки бейтаптар жогорку тобокелдик мүнөздөмөлөрүнө ээ болгон жана CD19-багытталган CAR T-клетка терапиясы, анын ичинде, жок эле дегенде, беш дарылоо линияларын алышкан. Бейтаптардын бири мурда эки CAR Т-клетка терапиясын алган, экинчиси CD19 жана CD20га багытталган. Үч бейтап тең КРге жетишти, 3-бейтап 28-күнү КРга жетишти. КР үч жылдан ашык сакталды.
Франк ошондой эле "CAR22нин жайылышы CAR19га караганда он эсе көп жана туруктуураак" деп белгиледи.
CD19-багытталган CAR Т-клетка терапиясынан кийин кайра ооруган бейтаптар жөнүндө көбүрөөк билүү үчүн, бул агенттин пландалган көп борборлуу фаза 2 сыноосу түзүлүүдө. Сот процесси ушул жайда башталса керек.
шилтемелер
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B cell lymphoma who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Бэрд Дж.Х., Фрэнк МЖ, Крейг Дж, ж.б. CD22-багытталган CAR Т-клетка терапиясы CD19-багытталган CAR-отка чыдамдуу чоң В-клеткалык лимфомада толук ремиссияларды жаратат. Кан. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
