Гемофагоциттик лимфогистиоцитоз (HLH)

Гемофагоциттик лимфогистиоцитоз (HLH) – иммундук системанын ашыкча активдүү, анормалдуу реакциясынан улам келип чыккан сейрек кездешүүчү, өмүргө коркунуч туудурган оору. Иммундук система – бул организмдин бөтөн же басып кирген организмдерден же заттардан табигый коргонуу системасы. Иммундук система – бул организмдин ден соолугун сактоо үчүн чогуу иштеген клеткалардын, ткандардын, органдардын жана белоктордун комплекстүү тармагы. Гемофагоциттик лимфогистиоцитоздо иммундук система стимулга же "триггерге", көбүнчө инфекцияга жооп берет, бирок жооп натыйжасыз жана анормалдуу болот. Бул натыйжасыз, анормалдуу жооп, ар кандай белгилерди жана симптомдорду пайда кылат, эгерде алар дарыланбаса, өмүргө коркунуч туудурушу мүмкүн. Кээ бир жабыр тарткан адамдар гемофагоцитардык лимфогистиоцитозду өнүктүрүүгө генетикалык ыкталышы мүмкүн. Бул негизги же үй-бүлөлүк түрү катары белгилүү. Башка адамдарда бузулуу, адатта, негизги предраспоздук абал же баш аламандык болгондо сейрек кездешет. Бул экинчи түрү катары белгилүү. Экинчилик формалар үй-бүлөлүк формаларга караганда көбүрөөк кездешет. Гемофагоциттик лимфогистиоцитоз көбүнчө төрөлгөндөн 18 айга чейинки ымыркайларга таасир этет, бирок ар кандай курактагы адамдарга таасир этиши мүмкүн. Эрте диагноз коюу жана тез дарылоо маанилүү.

Гемофагоцитоздук лимфогистиоцитоз (HLH) ар кандай негизги себептерден турган шарт. Бул абалды сүрөттөө үчүн колдонулган бир нече ысымдар бар. Үй-бүлөлүк гемофагоциттик лимфогистиоцитоз (FHL) гендеги анормалдуу варианттан келип чыккан генетикалык формаларды билдирет. 2018-жылдын апрелине карата бир нече гендердеги аномалиялар себеп катары аныкталган. Макрофагды активдештирүү синдрому (МАС) аутоиммундук же ауто-сезгенүү оорусу бар адамдарда пайда болгон гемофагоциттик лимфогистиоцитоз үчүн колдонулган термин. Бул экинчи HLH бир түрү болуп саналат. МАС менен көбүнчө ювеналдык системалык артрит, чоңдордо пайда болгон Still оорусу жана системалык кызыл жегиче оорулары саналат.

Белгилери жана симптомдору

Гемофагоциттик лимфогистиоцитоздун башталышы, ошондой эле абалдын оордугу бир адамдан экинчисине бир аз өзгөрүшү мүмкүн. Өзүн көрсөткөн өзгөчө симптомдор да абдан ар түрдүү болушу мүмкүн, бирок шарт адатта бир нече органдардын тартылышына алып келет. Көпчүлүк учурларда, инфекция жуккан адамдар дене табы көтөрүлөт, исиркектер, гепатомегалия (анормалдуу чоңойгон боор) жана спленомегалия (анормалдуу чоңойгон көк боор) (спленомегалия) болот. Көпчүлүк учурларда антибиотиктер менен дарылоого жооп бербеген узакка созулган жана туруктуу ысытма болушу мүмкүн. Лимфа бездери аномалдуу чоң (лимфаденопатия) болгон учурлар да бар. Лимфа системасы – кан айлануу тармагы, тамырлардан, түтүкчөлөрдөн жана түйүндөрдөн турган, белгилүү бир белокко бай (лимфа) жана кан клеткаларын дененин ар кайсы бөлүктөрүнө чыпкалап, таратуучу. Лимфа бездери лимфа системасынын бир бөлүгү болуп саналат. Лимфа бездери дененин бардык жеринде топтолгон салыштырмалуу кичинекей структуралар. Алар организмден зыяндуу заттарды чыпкалоо же агызуу процессинде роль ойношот.

Бул алдын ала белгилер жана симптомдор спецификалык эмес деп аталат. Бул бул белгилер жана симптомдор башка ар кандай ооруларга же шарттарга мүнөздүү экенин билдирет, бул так диагноз коюуну кыйындатат.

Ооруга чалдыккандар кан айлануудагы эритроциттердин (анемия), ошондой эле кандагы тромбоциттердин (тромбоцитопения) деңгээлинин төмөндүгүнөн да жабыркайт. Тромбоциттер кандын уюшуна жана кандын токтошуна, ал эми кызыл кан клеткалары кычкылтектин бүт денеге ташылышына жооптуу. Аз кандуулук адамдын чарчаганын, уйкуга муктаждыктын жогорулашын, алсыздыкты, баш айланууну, баш айланууну, кыжырданууну, баш ооруну, терисинин өңү кубарып, дем алуунун кыйындашы (дипноэ) жана жүрөктүн симптомдорун алып келиши мүмкүн. Аз кандуулук да адамдын жүрөктүн кагышынын нормалдуу эмес болушуна алып келиши мүмкүн. Тромбоцитопения менен ооруган адамдар анча чоң эмес жаракат алгандан кийин ашыкча көгөргөн жана былжыр челден, айрыкча тиш жана мурундан өзүнөн-өзү кан кеткенден кийин пайда болушу ыктымал.

Бир катар неврологиялык симптомдор, мисалы, конвульсиялар, психикалык абалдын өзгөрүшү жана кыжырдануу, айрым баш сөөк нервдеринин параличтери (паличтери) жана ыктыярдуу кыймылдарды координациялоонун кыйынчылыктары бул ооруга чалдыккандардын бир бөлүгүндө (атаксия) болушу мүмкүн. Мындай абалга кабылган адамдар капыстан баш оору, аң-сезимдин өзгөрүшү, талма жана көрүүнүн бузулушу менен мүнөздөлгөн артка кайтуучу энцефалопатия синдромуна кабылуу коркунучу бар. Үй-бүлөлүк гемофагоцитоздук лимфогистиоцитоз менен ооруган бейтаптарда неврологиялык татаалдыктар дээрлик дайыма болот.

Белгилүү бир адамдын кайсы орган системасы жабыркагандыгына жараша, адам төмөнкү кошумча симптомдорду да сезиши мүмкүн: Бул симптомдор дем алууда олуттуу кыйынчылыктарды (өпкөнүн дисфункциясы), кан басымынын кескин төмөндөшүн (гипотензия), боордун сезгенүүсүн (гепатит), бөйрөктүн дисфункциясын камтышы мүмкүн. , теринин жана көздүн актарынын саргайышы (сарыуу), суюктуктун топтолушунан улам шишик (шишик), суюктуктун топтолушунан улам ичтин шишиги (асцит) жана ар кандай тери көйгөйлөрү, анын ичинде сезгенүүдөн теринин кеңири кызарышы (эритродермия) ), исиркектер, кан тактар ​​(пурпура), алопеция жана алопеция (петехия).

себептери

Гемофагоциттик лимфогистиоцитоздун баштапкы жана экинчилик (сатып алынган) формалары бул абалдын эки негизги классификациясы болуп саналат. Бул абал иммундук системанын стимулга анормалдуу жана натыйжасыз реакциясынын акыркы натыйжасы, ошондой эле "триггер" деп да белгилүү. Белгилердин жана симптомдордун өнүгүшүнө алып келген негизги механизмдер абдан татаал. Гистиоциттер жана Т-клеткалар деп аталган иммундук системанын клеткаларынын өндүрүшүнүн да, активдүүлүгүнүн да өсүшү байкалат. Булар адамдын денесинде табылган ак кан клеткаларынын ар кандай түрлөрү. Ак кан клеткалары иммундук системаны түзгөн негизги клеткалар жана организмге инфекция менен күрөшүүгө жардам берет.

Макрофагдар деп да аталуучу гистиоциттер, адатта, иммундук системанын жаракатка жана инфекцияга жооп кайтарышында роль ойногон чоң фагоциттик клеткалар. Чет элдик микроорганизмдерди же клеткалык калдыктарды жутуп, андан кийин аларды жок кылуу аркылуу “тазалоочу” катары иш алып барган ар кандай клетка фагоциттик деп аталат. Мындан тышкары, макрофагдар иммундук системанын башка клеткаларынын активдүүлүгүн стимулдай турган же бөгөттөп, ооруга жооп катары сезгенүүнү стимулдай турган белоктор болгон цитокиндердин секрециясы үчүн жооптуу. Цитокиндердин ашыкча өндүрүшү, узак мөөнөттүү келечекте кыртыштарга олуттуу зыян келтирет. Гемофагоцитоз деп аталган абалда макрофагдар дени сак ткандарды, анын ичинде дени сак кан клеткаларын жеп, жок кылышына алып келген катадан жапа чегиши мүмкүн. Т-клеткалардан жана табигый өлтүргүч клеткалардан турган цитотоксик лимфоциттер толук кубаттуулукта иштебейт. Бул клеткалар ден-соолугу начар, стресске кабылган же патоген менен ооруган башка клеткаларды жок кылат. HLH цитотоксикалык лимфоциттердин активдештирилген макрофагдарды жок кыла албагандыгы менен мүнөздөлөт, бул клеткалардын организмдин органдарында жана ткандарында анормалдуу топтолушуна алып келет. Бул анормалдуу топтоо бул натыйжасыз иммундук жоопту дагы активдештирет. Иммундук системанын бул аномалиялары оорунун өзгөчө белгилеринин негизги себеби болуп саналат, алар ашыкча сезгенүү жана кыртыштын бузулушу.

Негизги гемофагоциттик лимфогистиоцитоз

Негизги формасы бир катар гендердин анормалдуу варианттары менен байланыштырылды. Денедеги ар түрдүү процесстерге катышкан белокторду жасоо боюнча көрсөтмөлөр гендерде камтылган. Ген мутацияга кабылганда, пайда болгон белок продуктусу жетишсиз, жок, ашыкча өндүрүлгөн же кандайдыр бир жол менен өзгөрүшү мүмкүн. Бул белоктун аткарган кызматтарына жараша дененин көптөгөн органдарына жана системаларына таасир этиши мүмкүн.

Кеминде төрт айырмаланган ген гемофагоциттик лимфогистиоцитозду өнүктүрүүгө генетикалык ыктуулукту пайда кылат деп табылган. Бул генетикалык ыктуулук ата-энеден балдарга берилиши мүмкүн. Адамда белгилүү бир ооруга генетикалык жакындыгы бар, эгерде алар ошол оорунун бир же бир нече генин алып жүрсө. Бирок, оорунун пайда болушуна жардам берүүчү кошумча факторлор болмоюнча, оору ал адамда өзүн көрсөтпөйт. Төрт ген PRF1 (үй-бүлөлүк гемофагоцитоз лимфоцитозунун 2 түрү үчүн), UNC13D (үй-бүлөлүк гемофагоцитоздун 3 түрү үчүн), STX11 (үй-бүлөлүк гемофагоцитоздун лимфоцитозунун 4 түрү үчүн) жана STXBP2 (үй-бүлөлүк гемофагоцитоздун 2 түрү үчүн). (үй-бүлөлүк гемофагоцитардык лимфоцитоз 5-тип). Үй-бүлөлүк гемофагоцитоздун 1-типтеги лимфоцитозуна кайсы ген жооптуу экендиги азырынча аныктала элек.

Бул гендер иммундук системада маанилүү ролду ойногон белокторду өндүрүү үчүн жооптуу. Алардын кызматтары талап кылынбай калгандан кийин активдештирилген иммундук клеткаларды деактивациялоодо же жок кылууда роль ойношот. Бул гендердеги бул вариациялар (мутациялар) гендердин же жетишсиз өлчөмдөгү протеинди пайда кылышына же протеиндин эффективдүү эмес версияларын пайда кылышына себеп болот. Мунун натыйжасында кадимки процессте өчүрүлүшү же жок кылынышы керек болгон активдештирилген иммундук клеткалар жашоосун улантып, өз функцияларын аткарып, акырында дени сак клеткаларга жана кыртыштарга зыян келтиришет.

Энеден да, атадан да тукум кууп өткөн хромосомаларда камтылган белгилүү бир өзгөчөлүк үчүн гендердин айкалышы адамдын генетикалык ооруга чалдыгарын аныктайт. Эгерде индивид ата-энесинин экөөнөн тең бирдей өзгөчөлүк үчүн бирдей варианттык генди мурастап алса, бул ошол инсанда рецессивдүү бузулуулардын өнүгүшүнө алып келиши мүмкүн. Эгерде адам нормалдуу бир генди жана ооруга жооптуу бир генди алса, анда адам оорунун алып жүрүүчүсү болот, бирок адатта оорунун белгилерин көрсөтпөйт. Ар бир кош бойлуулук менен эки алып жүрүүчү кемчиликтүү генди өз тукумуна өткөрүп берүү жана натыйжада бул оорудан жабыркаган балалуу болуу ыктымалдыгы 25 пайызга жетет. Ар бир кош бойлуулук менен, ата-энеси менен бирдей алып жүрүүчү статусун бөлүшкөн балалуу болуу мүмкүнчүлүгү элүү пайызга жетет. Баланын ата-энесинин экөөнөн тең нормалдуу гендерди мурастап алуу жана ошол өзгөчөлүк үчүн генетикалык түзүлүшү боюнча нормалдуу болуу ыктымалдыгы төрттөн бир жолу бар. Аялдар да, эркектер да бирдей деңгээлдеги коркунучка дуушар болушат.

Татаал гетерозиготалар оору гендердин биринин ар бир нускасына таасир этүүчү ар кандай варианттары бар индивиддер, ал эми дигендик тукум куучулук ооруну ата-энесинен тең тукум кууп өткөн индивиддерди билдирет. Алардын эки башка гендеги анормалдуу варианты бар, алар гемофагоциттик лимфогистиоцитоз менен байланышкан, бул "дигендик тукум куучулук" деген термин менен түшүндүрүлөт.

Бул абалга дуушар болгон адамдарга кененирээк генетикалык оорунун белгиси катары гемофагоцитоздук лимфогистиоцитоз диагнозу коюлушу мүмкүн. Бул шарттарга Германский-Пудлак синдрому, лизинурикалык белоктун чыдамсыздыгы, Грисчелли синдрому 2-тип, Чедиак-Хигаши синдрому, X-байланышкан лимфопролиферативдик бузулуу, XMEN оорусу, интерлейкин-2-индукцияланган Т-клетка киназасынын жетишсиздиги, CD27 жетишсиздиги жана interleukinduc-2 кирет. Т-клетка киназасынын жетишсиздиги. Башка шарттар гемофагоциттик лимфогистиоцитоз бул оорулары бар кээ бир адамдар менен алектенген жалгыз клиникалык маселе болушу мүмкүн.

Экинчилик гемофагоциттик лимфогистиоцитоз

Экинчилик (же сатып алынган) гемофагоцитоздуу лимфогистиоцитозу бар адамдарда иммундук системанын апыртылган жана анормалдуу реакциясынын натыйжасында бузулуу пайда болот, ал толук түшүнүксүз себептерден улам пайда болот. Оорулуунун үй-бүлөсүндө оорунун тарыхы жок жана аныкталган генетикалык тобокелдик факторлору табылган эмес. Вирустук инфекциялар, өзгөчө Эпштейн-Барр вирусу, башка инфекциялар, анын ичинде бактериялык, вирустук жана грибоктук инфекциялар, иммундук системанын алсыздыгы, аутоиммундук оорулар, аутоиммундук оорулар, ревматологиялык оорулар, мисалы, жашы жете элек идиопатиялык артрит, зат алмашуунун бузулушу жана рак сыяктуу шарттар. катары Ходжкин эмес лимфома баары экинчи гемофагоцитозду лимфогистиоцитозго алып келиши мүмкүн.

Гемофагоциттик лимфогистиоцитоздо бул предрасположенные шарттардын белгилери жана симптомдору кандайча пайда болоору, тагыраак айтканда, алар эффективдүү эмес жана анормалдуу иммундук жоопту кантип пайда кылаары толук түшүнүлгөн эмес. Бул ооруну дарылоо үчүн абдан кыйын себептеринин бири болуп саналат.

диагноз 

Диагнозду аныктоо үчүн айырмалоочу симптомдорду аныктоо, пациенттин толук тарыхын түзүү, толук клиникалык баа берүү жана көптөгөн адистештирилген тесттерди жүргүзүү талап кылынат. Гемофагоциттик лимфогистиоцитоздун диагностикалык критерийлери басылып чыккан көрсөтмөлөрдүн топтомунда толук деталдуу түрдө баяндалган. Төмөнкү сегиз симптомдун бешөө болгондо, клиникалык диагноз коюуга болот. Бардык сегиз симптомдор бар болсо, клиникалык диагноз коюу мүмкүн эмес. Бул сегиз симптом: ысытма, анормалдуу чоң көк боор (спленомегалия), эритроциттердин, лейкоциттердин же тромбоциттердин деңгээли (цитопениялар), триглицерид деп аталган кандагы майдын бир түрүнүн анормалдуу жогорку деңгээли (гипертриглицеридемия) же анормалдуу төмөн деңгээл. белгилүү бир кандын уюшу белоктун (гипофибриногенемия); кан клеткаларынын макрофагдар тарабынан бузулушу (гемофагоцитоз).

Гемофагоцитардык лимфогистиоцитоздун симптомдору өзгөчө спецификалык эмес болгондуктан, жабыр тарткан адамдар узакка созулган оорудан жапа чегип, диагноз коюлганга чейин ооруканага жаткырылган учурлар көп кездешет.

Эритроциттердин, лейкоциттердин жана тромбоциттердин деъгээлинин баарын кан клеткаларынын толук саны менен ченесе болот, аны дарыгер сизге буйруган кан тесттери менен ченесе болот. Аномалдуу жогорку ферритин деңгээли, ошондой эле анормалдуу жогорку триглицерид деңгээли экөө тең канды текшерүү аркылуу аныкталышы мүмкүн. Мындан тышкары, дарыгерлер кандагы инфекциянын белгилерин издөө үчүн кан тесттерин колдонушу мүмкүн, ошондой эле кандын уюшунун натыйжалуулугун баалоо үчүн тесттерди жүргүзүшү мүмкүн (уюшууну изилдөө). Боордун ден соолугун жана иштешин баалоочу тесттер - дарыгерлер тапшырган текшерүүнүн дагы бир түрү.

Кыртыштын үлгүсүн хирургиялык жол менен алып салуу жана аны микроскоп астында изилдөөнү камтыган жилик чучугунун биопсиясы кээде гемофагоцитоздун, инфекциянын же жугуштуу организмдердин белгилерин жана макрофагдардын топтолушун изилдөө үчүн жүргүзүлөт.

Кээ бир адамдарда гемофагоцитоздук лимфогистиоцитоз диагнозун молекулярдык генетикалык тестирлөө аркылуу текшерүүгө болот. Бул оорунун үй-бүлөлүк формаларын пайда кылган белгилүү төрт гендин бириндеги мутацияларды аныктай алган молекулярдык генетикалык тест адистештирилген лабораторияларда диагностикалык кызмат катары гана сунушталат. Бирок бул тест гендердин бириндеги мутацияларды аныктай алат.

иштетүү 

Гемофагоциттик лимфогистиоцитоз менен жабыркаган ар бир адамда көрүнгөн өзгөчө симптомдор бул абалды дарылоого багытталган. Дарылоо адистердин тобунун биргелешкен аракеттерин талап кылышы мүмкүн. Дарылоо педиатрлар, гематологдор, онкологдор, иммунологдор, генетиктер (үй-бүлөлүк формалар үчүн), социалдык кызматкерлер жана, балким, башка медициналык адистер тарабынан методикалык жана ар тараптуу түрдө пландаштырылышы керек. Мындан тышкары, бүт үй-бүлөгө психологиялык колдоо көрсөтүү зарыл. Генетикалык консультация жабыр тарткан адамдар үчүн, ошондой эле ошол адамдардын үй-бүлөлөрү үчүн пайдалуу болушу мүмкүн.

Белгилүү бир терапиялык процедуралар жана кийлигишүүлөр ар кандай элементтерге жараша өзгөрүшү мүмкүн, мисалы, негизги себеп; кээ бир симптомдордун болушу же жоктугу; симптомдордун жалпы оордугу жана бузулушу; адамдын жашы жана жалпы ден соолугу; жана/же башка аспектилер. Дары-дармектердин конкреттүү режимдерин жана/же башка дарылоо ыкмаларын колдонууга байланыштуу чечимди врачтар жана саламаттыкты сактоо тобунун башка мүчөлөрү пациент менен кылдат кеңешип кабыл алыш керек. Бул чечимдер пациенттин жагдайынын өзгөчөлүктөрүнө, ошондой эле мүмкүн болуучу пайдаларды жана тобокелдиктерди, анын ичинде терс таасирлердин жана узак мөөнөттүү таасирлердин мүмкүнчүлүгүн ар тараптуу талкуулоого негизделиши керек. Башка тиешелүү факторлорду да эске алуу керек.

Бул оорудан жапа чеккен жана жалпы ден соолугу жетиштүү болгон адамдар негизги ооруну дарыласа болот. Бул негизги инфекцияны дарылоо үчүн антибиотиктерди кабыл алууну же аутоиммундук ооруларды же ракты дарылоону камтышы мүмкүн. Эгерде негизги абалды дарыласа, иммундук системанын анормалдуу реакциясын пайда кылган "триггер" да жок кылынышы мүмкүн.

Жабыркаган жана ден соолугу начарлап бараткан адамдарды тез арада гемофагоцитоздук лимфогистиоцитоз үчүн атайын дары менен дарылоо керек. Бул баш аламандыкты дарылоо боюнча сунуштар биринчи жолу 1994-жылы Histiocyte коому тарабынан жарыяланган. (HLA-94). 2004-жылы (HLA-2004) бир аз башкача натыйжаларды берген изилдөөлөр да бар.

Бул дарылоо пландары химиотерапияны, ошондой эле иммундук системанын активдүүлүгүн басаңдатуучу дарыларды (иммуносупрессанттар) колдонууну камтыйт. Алар өзгөчө иммундук системанын ашыкча активдүү клеткаларын бутага алышат жана жок кылышат, бул өз кезегинде гемофагоциттик лимфогистиоцитозга мүнөздүү болгон өлүмгө алып келүүчү сезгенүүнү азайтууга жардам берет.

Адатта 6 жана 8 жумага созулган дарылоонун баштапкы курсунан кийин бейтаптар акырындык менен алар кабыл алган дарылардан баш тартып, башка дарыларга өтүшөт. Эгерде бул ооруга чалдыккандар бул дарылоого оң жооп бербесе, аллогендик өзөк клеткасын трансплантациялоо сунушталышы мүмкүн. Белгилүү HLH генинде анормалдуу варианты бар адамдар, борбордук нерв системасынын жабыркашы же дарылоого мүмкүн эмес кан рагы (гематологиялык рак) да аларга сунушталган бул дарылоо үчүн талапкерлер болуп саналат.

Аллогендик өзөктүү клеткаларды трансплантациялоо – бул ооруга чалдыккан бейтаптын өзөк клеткалары ден соолугу чың жана бейтап менен бирдей генетикалык түзүлүшкө ээ донордун өзөк клеткалары менен алмаштырылган процедура. Уңгу клеткалар жилик чучугунда кездешүүчү жана кандагы ар кандай клетка түрлөрүн (мисалы, кызыл кан клеткалары, ак кан клеткалары, тромбоциттер) өндүрүү үчүн жооптуу болгон адистештирилген клеткалар.

Мындай шарты бар бейтаптарга өзөк клеткаларын жок кылуу үчүн өтө жогорку дозада химиотерапия же нурлануу берилет. Андан кийин донордун өзөк клеткалары бейтаптын денесинде өз ордун ээлейт. Аллогендик өзөк клеткасын трансплантациялоо процедурасы жогорку деңгээлдеги тобокелдикти камтыган жана терс кесепеттерге алып келиши мүмкүн.

Аларда кан айлануудагы эритроциттердин же тромбоциттердин деңгээли төмөн болгондуктан, жабыркаган адамдардын айрымдары кан куюуну талап кылышы мүмкүн. Антибиотиктер - дарыгерлер бейтаптарга инфекциянын башталышын алдын алуу үчүн колдонууну сунуш кылган ыкмалардын бири (профилактикалык терапия).

Баштапкы HLH бар педиатриялык жана бойго жеткен бейтаптарды дарылоого чыдамдуу, кайталануучу же прогрессивдүү оорулары бар же кадимки HLH терапиясын көтөрө албагандар 2018-жылы Gamifant (emapalumab) колдонууга бекитилген. Sobi Gamifant маркетингине жооптуу болот.