សេចក្តីផ្តើម
ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR T ដែលជាទម្រង់ថ្មីនៃការព្យាបាលដោយភាពស៊ាំបានបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពពិសេសក្នុងការព្យាបាលដុំសាច់ជាក់លាក់ដោយប្រើប្រាស់ឥទ្ធិពលនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំផ្ទាល់ខ្លួនរបស់អ្នកជំងឺ។ ថ្មីៗនេះ អ្នកវិទ្យាសាស្ត្របានស៊ើបអង្កេតគំនិតនៃការប្រើប្រាស់វាដើម្បីព្យាបាលជំងឺមហារីកកោសិកា B ដែលមានទំនាក់ទំនងជាមួយមេរោគអេដស៍ ដែលជាបញ្ហាស្មុគស្មាញដែលពាក់ព័ន្ធនឹងជំងឺមហារីក និងមេរោគអេដស៍/ជំងឺអេដស៍។
អ្នកផ្ទុកមេរោគអេដស៍មានហានិភ័យមហារីកខ្ពស់ជាងប្រជាជនធម្មតា។ អ្នកផ្ទុកមេរោគអេដស៍មានអត្រាមហារីកពី 25% ទៅ 40%។ រោគសាហាវទូទៅបំផុតរបស់អ្នកផ្ទុកមេរោគអេដស៍/អេដស៍គឺ ជំងឺមហារីកកូនកណ្តុរមិនមែន Hodgkin (NHL). NHL is most common in PLWHA as Burkitt lymphoma, which has an 18-fold higher risk, and diffuse large B ជំងឺមហារីកកូនកណ្តុរកោសិកា (DLBCL), which accounts for 75% of cases.
ការព្យាបាលដោយ Chimeric antigen receptor (CAR) T cell, especially CD19-targeting CAR T cells, has revolutionized B cell NHL treatment. Due to safety concerns and the difficulties of generating CAR T cell products from HIV-positive donors, PLWHA has been excluded from all clinical studies for years. Recent studies investigated the use of HIV-positive ជំងឺមហារីកកូនកណ្តុរ។ donors’ cells to create CD19-targeting CAR T cells. These studies have shown promise in addressing the safety and efficacy of ការព្យាបាលកោសិកា CAR នៅក្នុងប្រជាជននេះ ប៉ុន្តែពួកគេមិនបានព្យាបាលទេ។ មេរោគអេដស៍.
In the past, CD19-CAR and N6-CAR T cells were effective in both clinical and preclinical testing against lymphoma and HIVgp120. It was anticipated that a dual design targeting both antigens may target cancer and HIV-infected cells in one person. A bi-specific N6-huCD19 CAR T cell technology was developed that targets both antigens in one therapeutic product.
ការយល់ដឹងអំពីបញ្ហាប្រឈម
អ្នកដែលមានមេរោគអេដស៍/ជំងឺអេដស៍ មានឱកាសខ្ពស់ក្នុងការកើតមហារីកប្រភេទមួយចំនួន ជាពិសេសមហារីកកោសិកា B រួមទាំងជំងឺមហារីកកូនកណ្តុរ និងជំងឺមហារីកឈាម។ ការព្យាបាលដុំសាច់ទាំងនេះនៅពេលមានផ្ទុកមេរោគអេដស៍អាចមានការពិបាកដោយសារតែមុខងារភាពស៊ាំចុះខ្សោយ និងការលំបាកក្នុងការគ្រប់គ្រងភាពស៊ាំ។
តើការព្យាបាលដោយ CAR T ដំណើរការយ៉ាងដូចម្តេច?
CAR (chimeric antigen receptor) ការព្យាបាលកោសិកា T គឺជាការកែប្រែហ្សែននៃកោសិកា T របស់អ្នកជំងឺដើម្បីបង្ហាញពីការទទួលសិប្បនិម្មិតដែលហៅថា CARs នៅលើផ្ទៃរបស់វា។ រថយន្តទាំងនេះត្រូវបានវិស្វកម្មដើម្បីកំណត់អត្តសញ្ញាណសារធាតុពិសេសដែលមាននៅក្នុងកោសិកាសាហាវ។ នៅក្នុងអាណាចក្រនៃភាពសាហាវនៃកោសិកា B ដែលទាក់ទងនឹងមេរោគអេដស៍ កោសិកា CAR T ត្រូវបានរចនាឡើងជាពិសេសដើម្បីសម្គាល់អង់ទីករដូចជា CD19 ដែលមានវត្តមានជាញឹកញាប់នៅលើកោសិកា B ។
គុណសម្បត្តិ និងបញ្ហាប្រឈមចំពោះអ្នកផ្ទុកមេរោគអេដស៍
ការប្រើប្រាស់ការព្យាបាលកោសិកា CAR T នៅក្នុងបុគ្គលដែលមានផ្ទុកមេរោគអេដស៍ដែលមានជំងឺកោសិកា B ផ្តល់នូវអត្ថប្រយោជន៍ និងឧបសគ្គផ្សេងៗគ្នា។ អត្ថប្រយោជន៍នៃកោសិកា CAR T គឺភាពជាក់លាក់ខ្ពស់របស់ពួកគេក្នុងការកំណត់គោលដៅកោសិកាមហារីក ខណៈពេលដែលរក្សាកោសិកាដែលមានសុខភាពល្អ ដែលអាចកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃការពុល។ យ៉ាងណាក៏ដោយ ការឆ្លងមេរោគអេដស៍បង្កជាបញ្ហាប្រឈមចំពោះមុខងារប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ដោយចាំបាច់ត្រូវមានការគ្រប់គ្រងយ៉ាងហ្មត់ចត់ទាំងមេរោគអេដស៍ និងជំងឺសាហាវ។
ការអភិវឌ្ឍន៍ CAR-T សម្រាប់មេរោគអេដស៍
រូបភាព 1. តំណាងគ្រោងការណ៍នៃរចនាសម្ព័ន្ធរថយន្តប្រឆាំងមេរោគអេដស៍។ CAR ជំនាន់ទីមួយមានដែនប្រឆាំងមេរោគអេដស៍តែមួយ (CD4 ឬ svFc) តំបន់ transmembrane domain និង T cell receptor CD3-ζ domain ។ CAR ជំនាន់ទីពីររួមបញ្ចូលដែនសញ្ញា costimulatory បន្ថែមទៅក្នុងការកំណត់រចនាសម្ព័ន្ធអ្នកទទួលជំនាន់ទី XNUMX ជាមូលដ្ឋាន។ កោសិកាជំនាន់ទីបីមានដែនសហរំញោចច្រើនជាងមួយ។ CAR ជំនាន់ទី XNUMX ត្រូវបានកំណត់លក្ខណៈដោយការបន្ថែមនៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនដែលបង្កើត ឬមិនអាចទទួលយកបានដូចជា cytokines ឬ chemokines ។
ការរចនាបេក្ខជន CAR ពីរគូ និងរង្វិលជុំមួយត្រូវបានបង្កើតឡើង។ សំណង់ទាំងនេះត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយការរួមបញ្ចូលបំណែកអថេរខ្សែសង្វាក់តែមួយ (scFv) និង N19 scFv ពីអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹងមេរោគអេដស៍ទូលំទូលាយ (bNAb) ទៅក្នុងឆ្អឹងខ្នងសាងសង់ CAR ជំនាន់ទី 6 ។
The bi-specific tandem CAR constructs had N6 and huCD19 scFvs coupled with a G4S linker in huCD19-N6 or N6-huCD19 orientation. The loop-CAR was created by fusing huCD19(VL):N6(VH):VL:VH with a whitlow linker. All constructs had the CD4 transmembrane domain, a double-mutated IgG4 Fc spacer, 4-1BB co-stimulatory and CD3-zetta signaling domains, and EGFRt separated by a T2A ribosomal skip region. The 3 bi-specific constructs were assessed in healthy donor-derived T cells employing cytotoxicity co-culture assay against Raji (CD19+) or 8E5 (gp120+) target cells. N6-huCD19 CAR T cells were produced from HIV-positive patients and tested against ដុំមហារីក កោសិកា។
លទ្ធផល
ការធ្វើតេស្តមុខងារបានបង្ហាញថាការរចនា CAR ជាក់លាក់ទាំងបីគឺមានប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹង CD19 និង HIVgp120។ កោសិកា CAR T tandem N6-huCD19 មានប្រសិទ្ធភាពជាងប្រឆាំងនឹងអង់ទីហ្សែនទាំងពីរ។ គួរកត់សម្គាល់ថា N6-huCD19 tandem CAR T កោសិកាអាចកំណត់គោលដៅជាលំដាប់ antigens មួយឬទាំងពីរ។
N6-huCD19 tandem កោសិកា CAR T ត្រូវបានបង្កើតឡើងពីម្ចាស់ជំនួយដែលមានផ្ទុកមេរោគអេដស៍ ដោយបង្ហាញថាវិធីសាស្ត្រនេះអាចធ្វើទៅបាននៅក្នុង PLWHA។ វាគួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ដែលថាកោសិកា N6-huCD19 CAR T ដែលទទួលបានពីអ្នកបរិច្ចាគមេរោគអេដស៍បានសម្លាប់កោសិកាដុំសាច់ដែលបង្ហាញពីអង់ទីហ្សែន CD19 ឬ HIVgp120 ដោយបង្ហាញថាពួកគេអាចធ្វើរឿងពីរផ្សេងគ្នា។
អ្នកអាចចូលចិត្តអាន៖ ការព្យាបាលកោសិកាខាធីនៅប្រទេសចិន
រូបភាព 2. Anti-HIV CAR កែប្រែ T cells និងយុទ្ធសាស្ត្រ “Kick and Kill” ដើម្បីលុបបំបាត់កោសិកាដែលឆ្លងមេរោគអេដស៍ថ្មីៗនេះ។ យុទ្ធសាស្រ្ត "ទាត់" ប្រើ LRAs ដើម្បីជំរុញការចម្លងមេរោគអេដស៍ ការបញ្ចេញប្រូតេអ៊ីន និងការផលិត virion ។ CD4 (កំពូលឆ្វេង ពណ៌ទឹកក្រូច) ឬអង្គបដិប្រាណ (ខាងលើស្តាំ ពណ៌ស្វាយ) ដែលផលិតដោយ CAR កោសិកា T កំណត់គោលដៅកន្លែងភ្ជាប់មេរោគអេដស៍នៅលើភាគល្អិតមេរោគនៅលើផ្ទៃក្រឡានៃកោសិកាអាងស្តុកទឹកដែលមានសកម្មភាពឡើងវិញ (ខាងក្រោម)។ នៅពេលភ្ជាប់ កោសិកា T ដែលបានកែប្រែដោយ CAR នឹងបញ្ចេញ granzymes និង cytokines ដើម្បី "សម្លាប់" កោសិកាដែលឆ្លងមេរោគអេដស៍។
ការដោះស្រាយ Immunocompromise
An essential factor to address in ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR T for HIV-related malignancies is the equilibrium between cancer treatment and HIV control. Individuals with weakened immune systems may be more prone to infections and may also face potential problems from immunotherapy treatment. Hence, it is imperative to closely evaluate and implement tailored treatment options.
CAR T Cells ដើម្បីប្រយុទ្ធប្រឆាំងនឹងមេរោគអេដស៍
ការប្រើប្រាស់កោសិកា T ចិញ្ចឹមដើម្បីព្យាបាលមេរោគអេដស៍ត្រូវបានតស៊ូមតិជាច្រើនទសវត្សរ៍មុន។ ការសាកល្បងព្យាបាលមេរោគអេដស៍ CAR T cell លើកដំបូងពាក់ព័ន្ធនឹងការប្តូរកោសិកា T កូនចិញ្ចឹមជាមួយនឹងការបញ្ចូល CAR នៃដែន CD4 extracellular (អ្នកទទួលមេរោគអេដស៍បឋម) ទៅកាន់ដែនសញ្ញា CD3 (CD4) (Mitsuyasu et al., 2000; Walker et al., 2000; Deeks et al., 2002) ។ CD4 ដែលជាការទទួលស្គាល់ស្រោមសំបុត្រមេរោគអេដស៍តាមធម្មជាតិ កំណត់គោលដៅដាច់ដោយឡែកពីមេរោគអេដស៍ទាំងអស់ ដែលធ្វើឱ្យវាក្លាយជា ligand ប្រតិកម្មដ៏ល្អសម្រាប់ការរចនារថយន្តប្រឆាំងមេរោគអេដស៍។ បំរែបំរួលនឹងកាត់បន្ថយការចង CD4 និងភាពរឹងមាំនៃមេរោគ ហេតុដូច្នេះហើយកន្លែងភ្ជាប់ប្រូតេអ៊ីន CD4 ស្រោមសំបុត្រត្រូវបានអភិរក្សភាគច្រើន (Wang et al., 2019) ។
CAR ដែលមានមូលដ្ឋានលើ CD4 ជំនាន់ទី 2000 ត្រូវបានធ្វើតេស្តលើអ្នកជំងឺអេដស៍សម្រាប់ប្រសិទ្ធភាព និងសុវត្ថិភាព (Mitsuyasu et al., 2000; Walker et al., 2002; Deeks, 10)។ ការព្យាបាលមិនបានរារាំងការចម្លងមេរោគនោះទេ ប៉ុន្តែកោសិកាដែលបានផ្លាស់ប្តូរមានរយៈពេល> 2000 ឆ្នាំ និងមិនមានជាតិពុលខ្លាំង (Mitsuyasu et al., 1)។ កង្វះការគ្រប់គ្រងមេរោគអាចមានមូលហេតុជាច្រើន៖ (4) CARs ដែលមានមូលដ្ឋានលើ CD2 ធ្វើឱ្យកោសិកា T កែប្រែហ្សែនងាយនឹងឆ្លងមេរោគអេដស៍ និងការស្លាប់កោសិកា (3) សញ្ញាធ្វើឱ្យសកម្មនៃសញ្ញា costimulatory មិនមានប្រសិទ្ធភាព (4) ការគ្រប់គ្រង T cell និងគុណគឺ ខ្សោយ ហើយ (4) ការរំញោចអង់ទីហ្សែនរបស់មេរោគគឺខ្វះខាត។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ការព្យាបាលកោសិកា T CD2012ζ ត្រូវបានគេរកឃើញថាមានសុវត្ថិភាព និងរក្សាបាននូវកម្រិត engraftment មានស្ថេរភាព (Scholler et al., XNUMX)។
អ្នកអាចចូលចិត្តអាន៖ ការព្យាបាលកោសិកាខាធីនៅឥណ្ឌា
ភាពជឿនលឿននាពេលថ្មីៗនេះក្នុងការរចនា CAR ដើម្បីបង្កើនប្រសិទ្ធភាពមុខងារ CAR T cell effector និងការតស៊ូក្នុងភាពសាហាវបានពន្លឿនការព្យាបាល CAR T cell ។ មាន CAR បួនជំនាន់ (រូបភាពទី 1) ។ ជំនាន់ទី 3 នៃ CARs បានភ្ជាប់ moiety ការទទួលស្គាល់អង់ទីហ្សែនខាងក្រៅទៅនឹង endodomain intracellular រំញោច lymphocyte ដូចជាសមាសធាតុបញ្ជូនសញ្ញារបស់ខ្សែសង្វាក់ TCR CD1993ζ (Eshhar et al., XNUMX) ។
Apoptosis ដែលមានកម្រិតនៅក្នុងការលូតលាស់របស់ vivo និង cytotoxicity គឺជារឿងធម្មតានៅក្នុងកោសិកា CAR T ជំនាន់ទីមួយ (Heuser et al., 2003; Zhao et al., 2009)។ CARs ជំនាន់ទីពីរត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយបន្ថែមដែនម៉ូលេគុល costimulatory ដូចជា CD28 ឬ 4-1BB ទៅកន្ទុយ cytoplasmic នៃសំណង់ដែលមានផ្ទុក CD3ζ។ នៅក្នុង vitro, កោសិកា CAR T ជំនាន់ទី 4 ប្រឆាំងមេរោគអេដស៍ដែលត្រូវបានធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងជាមួយនឹងដែន costimulatory 1-50BB បានទប់ស្កាត់ការចម្លងមេរោគអេដស៍ 2017 ដងប្រសើរជាងកោសិកា CAR T ជំនាន់ទី XNUMX (Leibman et al., XNUMX) ។
ការពិសោធន៍សត្វបានបង្ហាញថា CARs ជំនាន់បន្ទាប់បន្សំបានពង្រីកក្នុងការឆ្លើយតបទៅនឹងអង់ទីហ្សែន កោសិកា CD4+T ដែលត្រូវបានការពារប្រឆាំងនឹងការឆ្លងមេរោគអេដស៍ និងការថយចុះ CD4 ប្រសើរជាង CARs ដោយគ្មានម៉ូលេគុល costimulatory (Leibman et al., 2017) ។ ការសិក្សាប្រៀបធៀបបានបង្ហាញថាដែន costimulatory 4-1BB កាត់បន្ថយការស្ទុះងើបឡើងវិញនៃមេរោគបន្ទាប់ពីការព្យាបាលដោយ ART និងលើកកម្ពស់ការបន្តកោសិកា T នៅក្នុង vivo ដោយគ្មាន antigen ប្រសើរជាងដែន CD28 (Zhang et al., 2007; Leibman et al., 2017) ។ CARs ជំនាន់ទីបីត្រូវបានបង្កើតឡើងដោយបន្ថែមម៉ូលេគុល costimulatory ជាច្រើនទៅ CAR ទីពីរ។ នៅក្នុងជំងឺមហារីក CARs ជំនាន់ទីបីធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវមុខងារ effector, proliferation, survival, and tumor death (Savoldo et al., 2011)។
Liu et al ។ (2016) បានរកឃើញថា CAR ប្រឆាំង gp120 ជំនាន់ទី 3 ដែលមានដែនសញ្ញា intracellular ជាច្រើន (CD28ζ-CD41-4BB) មានប្រសិទ្ធភាពខ្ពស់ក្នុងការ lysing Env-expressing cells in vitro ជាង CD7ζ-CAR ។ កោសិកា CAR T ជំនាន់ទី 12 ដែលគេស្គាល់ថាជាកោសិកា T ដែលត្រូវបានបញ្ជូនបន្តសម្រាប់ការសម្លាប់ដែលសម្របសម្រួលដោយ cytokine ជាសកល (TRUCKs) មានសញ្ញារំញោចទីបីដែលលាក់ ឬភ្ជាប់ cytokines ដូចជា IL-15, IL-18, IL-XNUMX, ឬ IL-XNUMX ទៅ ធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវការពង្រីក CAR T cell និងភាពជាប់បានយូរ។ ពួកគេកំពុងត្រូវបាន សិក្សាផ្នែកមហារីក ដើម្បីកំណត់គោលដៅដុំសាច់រឹង.
សន្និដ្ឋាន
ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR T មានសក្តានុពលដ៏អស្ចារ្យជាវិធីសាស្រ្តនៃការព្យាបាលប្រកបដោយភាពច្នៃប្រឌិតសម្រាប់ជំងឺមហារីកកោសិកា B ដែលទាក់ទងនឹងមេរោគអេដស៍ ដោយផ្តល់នូវសុទិដ្ឋិនិយមថ្មីសម្រាប់បុគ្គលដែលដោះស្រាយជាមួយនឹងជំងឺដ៏ស្មុគស្មាញនេះ។ ទោះបីជាមានការលំបាកក៏ដោយ ការស្រាវជ្រាវជាបន្តបន្ទាប់ និងការខិតខំប្រឹងប្រែងព្យាបាលកំពុងនាំទៅរកការវិវឌ្ឍន៍នៃការព្យាបាលដែលប្រសើរឡើង និងសមស្របដែលមានសក្តានុពលក្នុងការផ្លាស់ប្តូរការថែទាំជំងឺមហារីកសម្រាប់អ្នករស់នៅជាមួយមេរោគអេដស៍។
កិច្ចខិតខំប្រឹងប្រែងជាច្រើនកំពុងដំណើរការដើម្បីបង្កើតបច្ចេកទេសលុបបំបាត់មេរោគអេដស៍ថ្មី។ បច្ចេកទេសដែលមានមូលដ្ឋានលើ CAR អាចជួយលុបបំបាត់មេរោគអេដស៍ដោយបង្កើនការឆ្លើយតបនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំកោសិកាប្រឆាំងមេរោគ។ ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃបច្ចេកទេសប្រហែលជាត្រូវការជាចាំបាច់ ដើម្បីដាក់ឱ្យដំណើរការការព្យាបាលដោយថ្នាំប្រឆាំងមេរោគអេដស៍ដោយជោគជ័យ ដើម្បីបង្កើតការឃ្លាំមើលភាពស៊ាំរយៈពេលវែង និងលុបបំបាត់កោសិកាមេរោគអេដស៍ដែលមានសកម្មភាពឡើងវិញ។ ទោះយ៉ាងណាក៏ដោយ សំណួរមួយចំនួននៅតែមានសម្រាប់ការរីកចម្រើននៃវិស័យនេះ៖
(1) តើកោសិកាភាពស៊ាំដែលត្រូវបានកែប្រែដោយ CAR អាចទទួលស្គាល់ការបញ្ចេញប្រតិកម្មអង់ទីហ្សែនដែលបង្កឡើងដោយ LRA បានទេ?
(2) តើការព្យាបាល CAR និង LRAs អាចប៉ះពាល់ដល់ពោះវៀន និងជាលិកាខួរក្បាលដែរឬទេ?
(3) តើការចាក់បញ្ចូលកោសិកាភាពស៊ាំដែលបានកែប្រែ CAR ម្តងហើយម្តងទៀត និង/ឬ LRA reactivation ចាំបាច់ដែរឬទេ?
ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR T ជំនាន់ក្រោយដែលជាផ្នែកមួយនៃរបប "ទាត់ និងសម្លាប់" រួមផ្សំជាមួយ LRAs ឬ bNAbs អាចលុបបំបាត់អាងស្តុកមេរោគអេដស៍ ដោយធ្វើអោយប្រសើរឡើងនូវការត្រួតពិនិត្យភាពស៊ាំ និងរក្សាការទប់ស្កាត់មេរោគបន្ទាប់ពីការរំខាន ART ។
