ფილტვის კიბოს პრობლემა
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of ფილტვის კიბოს are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
ფილტვის კიბოს მიზეზები
ფილტვის კიბოს ძირითადი მიზეზებია მოწევა, გარემოს დაბინძურება, პროფესიული ზემოქმედება, ფილტვის ქრონიკული დაავადება და გენეტიკური მიდრეკილება. მათ შორის, მოწევა არის პირველი მაღალი რისკის ფაქტორი ფილტვის კიბოს შემთხვევებისთვის. ითვლება, რომ ფილტვის კიბოს 80%-ზე მეტი გამოწვეულია მოწევით, ხოლო მწეველებს 10-ჯერ მეტი აქვთ ფილტვის კიბოს განვითარების ალბათობა, ვიდრე არამწეველებს. ქალებს, რომლებიც არ ეწევიან, 30%-ით იზრდება ფილტვის კიბოს რისკი, რადგან მათი ქმარი ეწევა. კერძოდ, „სამი 20“ მოსახლეობა, ანუ ადამიანები, რომლებიც 20 წელზე მეტ ხანს ეწევიან, ადამიანები, რომლებმაც დაიწყეს მოწევა 20 წლამდე და ადამიანები, რომლებიც დღეში 20-ზე მეტ სიგარეტს ეწევიან, ყველა მაღალი რისკის ჯგუფს წარმოადგენენ. ფილტვის კიბოსთვის. ინდოეთში მწეველთა ძალიან მაღალი რაოდენობის გამო, ფილტვის კიბოს შემთხვევები აქ ძალიან მაღალია.
გარემოს ფაქტორებს, როგორიცაა მოწევა, სამუშაოზე ზემოქმედება და გარემოს დაბინძურება, განსხვავებული ”პათოგენურობა” ექნებათ სხვადასხვა გენეტიკური წარმოშობის მქონე ადამიანებისთვის; მაგალითად, ზოგი ადამიანი აკმაყოფილებს "სამი 20" პირობას, მაგრამ არ მიიღებს ფილტვის კიბოს, ზოგს კი ფილტვის კიბო აქვს. გენეტიკურად უწოდებენ ამ განსხვავებას "გენეტიკური მგრძნობელობა".
ფილტვის კიბოს მგრძნობელობა
გენეტიკური მგრძნობელობა ნიშნავს, რომ გენეტიკური ფაქტორების ზემოქმედების, ან გარკვეული გენეტიკური დეფექტის გამო, მას აქვს გარკვეული დაავადებებისადმი მიდრეკილების მახასიათებლები. როგორც ზემოთ აღვნიშნეთ, როდესაც სხვადასხვა ადამიანი ერთნაირი რაოდენობით ეწევა, ზოგს ფილტვის კიბო უვითარდება და ზოგს ფილტვის კიბო არ ემართება. ეს შეიძლება განისაზღვროს გენეტიკური მგრძნობიარობით. ფილტვის კიბოს გენეტიკური მგრძნობელობა ფილტვის კიბოს კვლევის კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი სფეროა. მიუხედავად იმისა, რომ ფილტვების კიბოს უმეტესობა არ უკავშირდება პირდაპირ გენეტიკურ ფაქტორებს, გარდა ფილტვის ზოგიერთი ოჯახის კიბოს, გენომის ასოციაციის ანალიზის კვლევის მეთოდების საშუალებით, მეცნიერებმა აღმოაჩინეს ზოგიერთი გენი და ლოკები, რომლებიც დაკავშირებულია ფილტვის კიბოს გენეტიკურ მგრძნობელობასთან.
ციტოქრომ P450 ოჯახი მნიშვნელოვანი ჟანგვითი მეტაბოლური ფერმენტია, რომელიც მონაწილეობს მრავალი მნიშვნელოვანი წამლის მეტაბოლიზმში. მისი ოჯახის რამდენიმე წევრს, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 და CYP2A13, აქვთ მრავალი ადგილი გენებზე, რომლებიც ფილტვის კიბოს რისკთან არის დაკავშირებული. ეს დაკავშირებულია ორგანიზმში მოყვანილი ქიმიკატების მეტაბოლურ შესაძლებლობებთან, როგორიცაა მოწევა და გარემოს დამაბინძურებლები: ცუდი მეტაბოლური შესაძლებლობების მქონე ადამიანებში შეიძლება დაგროვდეს ისეთი ნივთიერებები, როგორიცაა პოლიციკლური არომატული ნახშირწყალბადები (PAH), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ფილტვის ქსოვილის დაზიანება.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits სიმსივნური production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
რა თქმა უნდა, ფილტვის კიბოსთან დაკავშირებული გენეტიკური მგრძნობელობის შესახებ ჯერ კიდევ მრავალი გამოკვლევაა ჩატარებული და რამდენიმე მათგანია. ითვლება, რომ კვლევის გაღრმავებასთან ერთად გამოიყოფა ფილტვის კიბოს მგრძნობელობის მეტი გენი და თანდათანობით გამოვლინდება ურთიერთობა ამ მგრძნობიარე ადგილებს შორის და ფილტვების საბოლოო კიბოს შორის.
ზუსტი წამალი ფილტვის კიბოს დროს
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is მცირე ზომის უჯრედული ფილტვის კიბო (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (EGFR) და მისი ოჯახის წევრები თამაშობენ მნიშვნელოვან კანცეროგენულ როლს უჯრედების პროლიფერაციის, აპოპტოზის, მიგრაციის და სიმსივნის ანგიოგენეზის რეგულირებით. EGFR სასიგნალო მოლეკულებში ცვლილებები მოიცავს სხვადასხვა ავთვისებიანი სიმსივნეების წარმოქმნას და განვითარებას. მიუხედავად იმისა, რომ მექანიზმი, რომლითაც EGFR მუტაციები იწვევს კიბოს, ბოლომდე არ არის გასაგები, ცხადია, რომ EGFR მუტაციას შეუძლია გააძლიეროს ტიროზინის პროტეინ კინაზას აქტივობა.
შეერთებულ შტატებსა და აზიაში, ფილტვების არა წვრილუჯრედოვანი კიბოთი დაავადებული პაციენტების დაახლოებით 10% და 35% -ს აღენიშნება EGFR მუტაცია. ეს მუტაციები უმეტესად გვხვდება ექსონებში 18-21, აქედან მუტაციების დაახლოებით 90% არის ექსონ 19-ის წაშლა ან ექსონი. Son 21 L858R წერტილოვანი მუტაცია. ეს მუტაციები ზრდის EGFR კინაზას აქტივობას, რაც იწვევს ქვემო დინების სასიგნალო გზების გააქტიურებას. უმეტეს შემთხვევაში, EGFR მუტაციას ხშირად ახლავს სხვა სახის მუტაცია ან გადაწყობა, როგორიცაა KRAS მუტაცია და ALK გადაწყობა.
ამჟამად, EGFR-სთვის შემუშავებული მოლეკულური მიზნობრივი მედიკამენტები ძირითადად იყოფა ორ კატეგორიად: 1. მცირე მოლეკულური ტიროზინკინაზას ინჰიბიტორები (TKI), როგორიცაა გეფიტინიბი და ერლოტინიბი, და იკოტინიბი დამოუკიდებლად განვითარებული ჩინეთში. EGFR უჯრედშიდა დომენში; 2. მონოკლონური ანტისხეულების პრეპარატები (mAb), როგორიცაა ცეტუქსიმაბი და პანიტუმუმაბი, რომლებიც ორივე უკავშირდება EGFR-ს უჯრედგარე დომენს, ბლოკირება დამოკიდებულია ლიგანდის EGFR აქტივაციაზე. ზემოაღნიშნული მედიკამენტები ბლოკავს EGFR-ის შუამავლობით უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს უჯრედშიდა და უჯრედგარე გზების მეშვეობით, შესაბამისად, აფერხებს სიმსივნური უჯრედების ზრდას და მიგრაციას, ხელს უწყობს სიმსივნური უჯრედების აპოპტოზს და ზრდის ქიმიოთერაპიის მგრძნობელობას.
Kras
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten სარკომა virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras ცილა ასევე არის მთავარი მარეგულირებელი EGFR სასიგნალო ბილიკის ქვედა დინებაში. K-ras გენის მუტაციის შემდეგ, ის ყოველთვის არის გააქტიურებულ მდგომარეობაში, ამიტომ მასზე არ მოქმედებს EGFR- ის ზედა დინების სიგნალი. ამ სახელმწიფოში EGFR მიზნობრივი წამლებით მკურნალობა არასწორია. კანცეროგენული მუტაციების ყველაზე გავრცელებული გზა K-ras გენში არის წერტილოვანი მუტაციები 12, 13 და 61 კოდონებში N ტერმინალში, და კოდონ 12 მუტაციები ყველაზე გავრცელებულია.
ბრაფი
BRAF (შარდის სარკომის ფილტრი ტოქსინი (v-raf) კანცეროგენი ჰოლოლოგი B1) - გენი
KRAS- ის ქვედა დინებაში EGFR სასიგნალო გზაზე და კოდირდება სერინი / ტრეონინი ცილის კინაზა MAPK გზაზე. ფერმენტი გადასცემს სიგნალს RAS– დან MEK1 / 2 – ზე და ამით მონაწილეობს უჯრედში სხვადასხვა ბიოლოგიური მოვლენების რეგულირებაში.
სამეცნიერო ჯგუფებმა შინ და საზღვარგარეთ განაცხადეს, რომ BRAF– ს ფილტვის კიბოს მუტაციების სხვადასხვა პროპორცია აქვს. ეს მუტაციები ძირითადად მოხდა ექსონ 15 – ის გააქტიურების რეგიონში და მათი დაახლოებით 92% განლაგებულია ნუკლეოტიდში 1799 (T მუტაცია A– ით), რის შედეგადაც ხდება გლუტამინის მჟავის (V600E) ჩანაცვლება დაშიფრული ვალინისთვის. ამ მუტაციამ შეიძლება გამოიწვიოს პაციენტებს რეზისტენტობა ანტისხეულების სამკურნალო საშუალებების მიმართ, როგორიცაა ცეტუქსიმაბი.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant მელანომა, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic ლიმფომა kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ცერიტინიბის გამოყენების შემდეგ, 180 პაციენტში ALK- მდნარ მცირე ფილტვის ფილტვის კიბოთი, პაციენტთა 60% -ს ჰქონდა ეფექტური მედიკამენტური რეაქცია, აქედან 121 პაციენტს, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ კრიზოტინიბი, ჰქონდათ საპასუხო რეაქცია 55.4%, 59 პაციენტებს, რომლებსაც არ მიუღიათ რაიმე მკურნალობა, რეაგირების მაჩვენებელი 69.5% -ს შეადგენს. PD-L1 PDCD1 (დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილი 1, PD1) გენი აკოდირებს იმუნოგლობულინის superfamily ტიპის I ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეინს, რომელიც ასოცირდება მის ლიგანდებთან PD-L1, PD- L2 კომბინაციას აქვს თრგუნავი გავლენა ლიმფოციტების გააქტიურებაზე, იმუნური პასუხის მარეგულირებელი სიგნალი და იწვევს სიმსივნის საწინააღმდეგო T უჯრედების აპოპტოზს. PD1- ს ასევე შეუძლია გააკონტროლოს ანტიგენის სპეციფიკური T უჯრედები ლიმფურ კვანძებში Bcl-2 გენის რეგულირებით. დაგროვება. იგი ასრულებს სპეციფიკურ მარეგულირებელ როლს სიმსივნეების, ვირუსული ინფექციების და აუტოიმუნური დაავადებების დროს. PD1 და მისი ლიგანტი PD-L1 მიეკუთვნება B7 ოჯახის კო-სტიმულატორულ მოლეკულას. ამ მოლეკულას აქვს ქსოვილის გამოხატვის ფართო პროფილი და მაღალი გამოხატულება სიმსივნური უჯრედების ზოგიერთ ხაზზე. მრავალმა გამოკვლევამ აჩვენა, რომ ის დაკავშირებულია სიმსივნის იმუნური გაქცევის მექანიზმთან. PD1 და მისი ლიგანტი PD-L1 შუამავლობით სასიგნალო გზა ხდება იმუნოლოგიური ჩარევის საშუალებით კლინიკური დაავადების მკურნალობის ერთ-ერთი მეთოდი.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, საკვერცხის კიბოს, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to იმუნოთერაპია. ეს არის ყველა სახის სიმსივნის ყველაზე წარმატებული იმუნოთერაპიის სტრატეგია, სიმსივნის მუდმივი პასუხის სიხშირით 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to ძუძუს კიბოს targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
ფილტვის კიბოს პრევენცია
მეცნიერულად ფილტვის კიბოს თავიდან ასაცილებლად, აქტიური და პასიური მოწევაზე უარის თქმის გარდა, ფილტვების ქრონიკული დაავადებების ყურადღება და აქტიური მკურნალობა, შიდა და გარე ჰაერის დაბინძურების შემცირება და ვენტილაციის შემდეგ ვენტილაცია უნდა ჩატარდეს, ყოველწლიურად უნდა ჩატარდეს რეგულარული სამედიცინო გამოკვლევები. ამის პოპულარობამ მნიშვნელოვანი როლი ითამაშა ფილტვის კიბოს ადრეულ გამოვლენაში. ჩვეულებრივი ადამიანებისთვის, მათი გენეტიკური ფონის გაგება და საკუთარი თავის შეცნობა ჯანმრთელი ცხოვრების გარანტიას წარმოადგენს.
