June 2022: 最近発表された研究結果によると、 スタンフォード医学 マウスの場合、がん細胞を攻撃するために患者自身の遺伝子組み換え免疫細胞を利用するがん治療は、経口薬によってオンとオフを切り替えることができる場合、より安全で効果的です。
最初の治療法は現在一般的にCAR-T細胞療法と呼ばれており、さまざまな血液がんとの闘いで目覚ましい成功を収めています。 ただし、一部の患者は遺伝子操作された細胞に対して致死的な免疫反応を起こす可能性があるため、CAR-T 療法は通常、他の治療法が最初に検討された後にのみ使用されます。
また、脳や骨のがんなどの固形腫瘍を患う患者の治療における成功率も低い。 研究者らは、これはCAR-T細胞が過剰な量のシグナル伝達を受けやすく、固形腫瘍を根絶する前に疲弊してしまうためだと考えている。 さらに、血液がんとは対照的に、固形腫瘍では分子標的を特定することが困難です。 これらの分子標的は、効果的な治療選択肢となるためには、正常組織ではなく癌細胞上にのみ存在する必要があります。
スタンフォード大学の研究者は、SNIP CAR-T と呼ばれる修正された CAR-T 細胞療法を思いつきました。 この治療法は、食品医薬品局がすでにヒトへの使用を許可している肝炎の経口薬を服用することによって活性化されます。 (薬剤が投与されない場合、SNIP CAR-T 細胞は不活性です。)
遺伝子組み換え細胞に対して有害反応を起こす危険性がある患者は、細胞が患者に再注入された後、細胞の活性レベルを調節するために薬を使用する能力と呼ばれるフェイルセーフメカニズムによって保護されます。 研究者はまた、改変されたCAR-T細胞が実験用マウスの固形がんと闘うのに非常に効果的であることを発見しました. 彼らは、毎日の投薬が動物の体内で代謝されている間、細胞が短い休息期間を繰り返し経験したため、これが事実である可能性があると理論付けています.
Ernest and Amelia Gallo Family Professor であり、小児科および医学の教授でもある Crystal Mackall, MD は、個々の患者に合わせてカスタマイズできる「遠隔制御」CAR-T 療法を開発したと述べました。 「これらの遺伝子組み換えCAR-T細胞は、より安全であるだけでなく、最初に開発されたCAR-T細胞よりも強力で用途が広い. すべてを考慮したかなりハイテクなシステムです。」
Mackall はこの研究の上級著者であり、27 月 XNUMX 日に Cell 誌にオンラインで掲載されました。 この研究の主な著者は、大学院生の Louai Labanieh です。
Labanieh 氏によると、「SNIP CAR-T 細胞が従来の CAR-T 療法よりも優れていることに驚きました。」 完全に失敗した従来のCAR-T治療とは対照的に、「SNIP CAR-T細胞は、骨と神経系に固形腫瘍を持つマウスを完全に治した」。
FDA は SNIP CAR-T 細胞の活性を刺激する経口薬にすでに承認を与えているため、研究者は今後 24 か月以内に固形腫瘍を持つ人々で臨床試験を開始できると楽観視しています。
免疫細胞を働かせる
CAR-T 細胞は、T 細胞と呼ばれる免疫細胞で、患者から採取され、実験室で遺伝子操作されて、表面に特定の分子を持つがん細胞を認識して攻撃します。 次に、これらの細胞を使用してCAR-T細胞を作成します。 CAR-T細胞は、患者の治療に使用できます。 その後、病気と戦うために抗原が患者に再導入されます。 CAR-T細胞の受容体ががん細胞の標的に結合すると、CAR-T細胞内で連鎖反応が始まり、がん細胞を殺すシグナルが細胞に送られます。
食品医薬品局（FDA）は2017年、小児および若年成人の急性リンパ芽球性白血病の治療におけるCAR-T細胞療法の使用について最初の承認を与えた。 それ以来、多発性骨髄腫や数種類のリンパ腫など、他のさまざまな形態の血液がんに苦しむ成人への使用も承認されています。 19 つではなく他の分子または XNUMX つの分子標的を認識する CAR-T 細胞が現在研究者によってテストされています。 この治療法の本来の形式は、CDXNUMX と呼ばれるがん細胞の表面にある分子を標的とします。
Labanieh 氏の目標は、細胞が患者に移植された後、簡単に監視および調整できる CAR-T システムを設計することでした。 彼は、プロテアーゼとして知られるウイルスタンパク質をCAR-T細胞に導入することによってこれを行いました。 細胞膜の細胞質側に位置するCAR-T受容体は、このプロテアーゼによって切断され、細胞の殺傷活動を開始するシグナル伝達カスケードをブロックします。 プロテアーゼは、C 型肝炎の治療での使用が承認されている薬剤グラゾプレビルを使用して不活性化することができます。薬剤が存在しない場合、細胞は休眠していますが、薬剤が存在するとすぐに活性化し、癌を排除し始めます。体からの細胞。
Labanieh と彼の同僚は、グラゾプレビルが存在しない場合、実験用マウスで SNIP CAR-T 細胞が不活性になることを実証しました。 一方、グラゾプレビルをマウスに経口投与すると、プロテアーゼが阻害され、SNIP CAR-T 細胞が活性化されました。 CAR-T誘発致死毒性のマウスモデルでは、SNIP CAR-T細胞で治療されたマウスは、グラゾプレビル治療が中止された後に回復することができました. これは、システムが従来の CAR-T 療法よりも患者にとって安全な代替手段として機能する可能性があることを示しています。
Labanieh 氏によると、「薬物調節可能な CAR-T 細胞を作成するためのこれまでの取り組みでは、非常に扱いにくいシステムや漏れやすいシステムが生まれました。」 彼らの活動をこれほど具体的に微調整することができたのは、これが初めてです。
さらに、マッコール氏は、「フルドーズのグラゾプレビルを含む SNIP CAR-T システムがオンになっているときは、フルパワーになっている」と述べています。 「グラゾプレビルがなくなったら、それ以上の治療法はありません。 これは、毒性に苦しんでいる患者にとって非常に重要です。 私たちは細胞の再生を止める能力を持っているので、患者が回復するまでの時間を稼ぐことができます。 他の安全スイッチの大部分は、CAR-T セルを完全に排除するか、永久にオフにすることを目的としています。 患者が治療をやり遂げる可能性はありますが、がんが治ることはありません。
固形腫瘍の治療
研究者らがマウスの固形がんと戦うSNIP CAR-T細胞の能力をテストしたところ、SNIP CAR-T細胞が従来のCAR-T療法よりもはるかに効果的であることが判明した。 多くの場合、研究者らは髄芽腫として知られる脳のがんや骨肉腫として知られる骨のがんを患ったマウスを治癒することができた。
予想外なことに、グラゾプレビルの投与量を調整すると、CAR-T細胞の識別力が高まり、同じ分子のレベルが低い正常組織を温存しながら、標的分子のレベルが高いがん細胞に殺傷活性を向けることも発見しました。 これは、CAR-T細胞ががん細胞と正常組織をどのように区別できたかを説明するため、重要な発見でした. 研究者によると、健康な細胞にも存在する標的分子を認識するように CAR-T 細胞を操作する能力は、ヒトの固形腫瘍と闘う能力を大幅に改善する可能性を秘めています。
Mackall は、この可能性を「本当に魅力的な可能性」と表現しました。 「グラゾプレビルの投与量を調整するだけで SNIP CAR-T 細胞の活性を下げることができれば、患者ごとに治療を非常に正確に個別化することができます。 これにより、毒性が防止されるか、CAR-T 細胞が正常な組織ではなくがん細胞を殺すようになります。 このがん治療は次世代のものであり、CAR-T 細胞分野に革命をもたらすと信じています。
スタンフォード出身の他の著者には、小児科の助教授であるロビー・マイズナー医学博士が含まれます。 博士研究員の Dorota Klysz と Sean Yamada-Hunter 博士。 Elena Sotillo博士という名前の上級研究科学者。 ライフ サイエンス研究者の Chris Fisher、Kaithlen Pacheco、Meena Malipatlolla、Johanna Theruvath、Peng Xu、MD、PhD。 Jose Vilches-Moure、DVM、PhD、
この研究は、国立衛生研究所（助成金 U54 CA232568-01、DP2 CA272092、および U01CA260852）、国立科学財団、スタンド アップ 2 キャンサー、パーカーがん免疫療法研究所、ライエル イムノファーマ、バージニア州、およびDK Ludwig Fund for Cancer Research、がん研究所、ドイツがん援助など。
この研究に関連して、Labanieh、Mackall、Majzner、および Lin はすべて、特許の共同発明者としてリストされています。 Mackall は、現在 CAR-T ベースの治療法の開発に取り組んでいる XNUMX つの企業の共同設立者の XNUMX 人です。 これらの企業は、Lyell Immunopharma、Syncopation Life Sciences、および Link Cell Therapies です。 Labanieh は、Syncopation Life Sciences のコンサルタントであると同時に、同社の共同設立者でもあります。 Labanieh、Majzner、Sotillo、および Weber は、Lyell Immunopharma のコンサルタントであり、会社の株主でもあります。
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