Giugno 2022: Secondo i risultati di uno studio appena pubblicato da Medicina di Stanford nei topi, un trattamento contro il cancro che fa uso delle cellule immunitarie geneticamente modificate del paziente per attaccare le cellule tumorali è più sicuro ed efficace quando può essere attivato e disattivato da un farmaco orale.
Il primo trattamento, che ora viene comunemente chiamato terapia cellulare CAR-T, ha mostrato un notevole successo nella lotta contro una varietà di tumori del sangue. Tuttavia, a causa del fatto che alcuni pazienti hanno una reazione immunitaria alle cellule ingegnerizzate che è potenzialmente fatale, la terapia CAR-T viene generalmente riservata all’uso solo dopo che sono stati esplorati prima altri trattamenti.
Ha anche avuto un tasso di successo inferiore nel trattamento di pazienti affetti da tumori solidi, come quelli riscontrati nei tumori del cervello e delle ossa. I ricercatori ritengono che ciò sia dovuto al fatto che le cellule CAR-T sono suscettibili a ricevere una quantità eccessiva di segnali, il che le porta a esaurirsi prima di poter sradicare i tumori solidi. Inoltre, a differenza dei tumori del sangue, è difficile identificare bersagli molecolari sui tumori solidi. Questi bersagli molecolari devono essere presenti solo sulle cellule tumorali e non sui tessuti normali per poter essere opzioni terapeutiche efficaci.
I ricercatori di Stanford hanno ideato una terapia cellulare CAR-T modificata che chiamano SNIP CAR-T. Questa terapia viene attivata assumendo un farmaco orale per l'epatite a cui la Food and Drug Administration ha già dato il via libera per l'uso negli esseri umani. (Le cellule SNIP CAR-T sono inattive se il farmaco non viene somministrato.)
Quei pazienti che sono a rischio di avere una reazione avversa alle cellule geneticamente modificate sono protetti da un meccanismo di sicurezza chiamato capacità di usare farmaci per modulare il livello di attività delle cellule dopo che sono state reinfuse nel paziente. I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule CAR-T modificate erano significativamente più efficaci nel combattere i tumori solidi nei topi di laboratorio. Teorizzano che questo potrebbe essere il caso perché le cellule hanno sperimentato periodi di riposo brevi e ripetuti mentre il farmaco quotidiano veniva metabolizzato nei corpi degli animali.
Crystal Mackall, MD, Professore di famiglia Ernest e Amelia Gallo nonché professore di pediatria e di medicina, ha affermato di aver sviluppato una terapia CAR-T “telecomandata” che poteva essere personalizzata per ogni singolo paziente. “Queste cellule CAR-T geneticamente modificate non sono solo più sicure, ma sono anche più potenti e versatili delle cellule CAR-T originariamente sviluppate. È un sistema piuttosto high-tech tutto sommato".
Mackall è l'autore senior dello studio ed è stato pubblicato online il 27 aprile sulla rivista Cell. L'autore principale dello studio è Louai Labanieh, che è uno studente laureato.
Secondo Labanieh, "Sono rimasto sorpreso dal grado in cui le cellule SNIP CAR-T erano migliori della terapia CAR-T convenzionale". "Le cellule SNIP CAR-T hanno completamente curato topi con tumori solidi nell'osso e nel sistema nervoso", in contrasto con il trattamento CAR-T convenzionale, che è stato un completo fallimento.
Poiché la FDA ha già dato il suo benestare al farmaco orale che stimola l'attività delle cellule SNIP CAR-T, i ricercatori sono ottimisti sul fatto di poter iniziare gli studi clinici su persone affette da tumori solidi entro i prossimi 24 mesi.
Mettere in funzione le cellule immunitarie
Le cellule CAR-T sono cellule immunitarie chiamate cellule T che vengono raccolte da un paziente e geneticamente modificate in un laboratorio per riconoscere e attaccare le cellule tumorali con una specifica molecola sulla loro superficie. Queste cellule vengono quindi utilizzate per produrre cellule CAR-T. Le cellule CAR-T possono quindi essere utilizzate per trattare i pazienti. Successivamente, gli antigeni vengono reintrodotti nel paziente per combattere la malattia. Quando il recettore sulla cellula CAR-T si lega al bersaglio sulla cellula cancerosa, dà il via a una reazione a catena all'interno della cellula CAR-T che invia un segnale alla cellula per uccidere la cellula cancerosa.
La Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l’approvazione iniziale per l’uso della terapia con cellule CAR-T nel 2017 per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta nei bambini e nei giovani adulti. Da allora, è stato approvato anche per l’uso negli adulti che soffrono di una varietà di altre forme di cancro del sangue, come il mieloma multiplo e alcuni tipi distinti di linfoma. Attualmente i ricercatori stanno testando cellule CAR-T che riconoscono altre molecole o due bersagli molecolari invece di uno. La forma originale della terapia prende di mira una molecola sulla superficie delle cellule tumorali chiamata CD19.
L'obiettivo di Labanieh era progettare un sistema CAR-T che, una volta trapiantate le cellule nel paziente, potesse essere facilmente monitorato e regolato. Lo ha fatto introducendo una proteina virale nota come proteasi nelle cellule CAR-T. Il recettore CAR-T, che si trova sul lato citoplasmatico della membrana cellulare, viene tagliato da questa proteasi, che a sua volta blocca la cascata di segnali che avvia l'attività di uccisione delle cellule. La proteasi può essere resa inattiva utilizzando il farmaco grazoprevir, autorizzato per l'uso nel trattamento dell'epatite C. Le cellule sono dormienti quando il farmaco non è presente, ma non appena è presente si attivano e iniziano a eliminare il cancro cellule dal corpo.
In assenza di grazoprevir, Labanieh ei suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule SNIP CAR-T diventano inattive nei topi di laboratorio. D'altra parte, la proteasi è stata in grado di essere inibita e le cellule SNIP CAR-T sono state in grado di attivarsi quando grazoprevir è stato somministrato ai topi per via orale. In un modello murino di tossicità letale indotta da CAR-T, i topi trattati con cellule SNIP CAR-T sono stati in grado di riprendersi dopo l'interruzione del trattamento con grazoprevir. Ciò ha dimostrato che il sistema ha il potenziale per agire come un'alternativa più sicura per i pazienti rispetto alla terapia CAR-T convenzionale.
Secondo Labanieh, "i precedenti sforzi per creare cellule CAR-T regolabili dai farmaci hanno prodotto sistemi che sono molto schizzinosi o che perdono". Questa è la prima volta in assoluto che siamo stati in grado di mettere a punto la loro attività a un livello così specifico.
Inoltre, Mackall ha affermato che "quando il sistema SNIP CAR-T con grazoprevir a dose piena è attivo, è a piena potenza". “E una volta che il grazoprevir è scomparso, non ci sono più cure. Questo è estremamente importante per i pazienti che soffrono di tossicità. Abbiamo la capacità di impedire alle cellule di riprodursi, il che farebbe guadagnare al paziente un po' di tempo per migliorare. La maggior parte degli altri interruttori di sicurezza ha lo scopo di eliminare completamente le celle CAR-T o di spegnerle permanentemente. È possibile che il paziente superi il trattamento, ma non guarirà dal cancro.
Trattamento dei tumori solidi
Quando i ricercatori hanno testato la capacità delle cellule SNIP CAR-T di combattere i tumori solidi nei topi, hanno scoperto che erano molto più efficaci della terapia CAR-T convenzionale. In molti casi, i ricercatori sono riusciti a curare topi affetti da un cancro al cervello noto come medulloblastoma o da un cancro dell’osso noto come osteosarcoma.
Inaspettatamente, hanno anche scoperto che la regolazione della dose di grazoprevir rendeva le cellule CAR-T più discriminanti, dirigendo la loro attività di uccisione verso le cellule tumorali con alti livelli di una molecola bersaglio, risparmiando al contempo il tessuto normale con livelli più bassi della stessa molecola. Questa è stata una scoperta importante perché spiega come le cellule CAR-T sono state in grado di distinguere tra cellule tumorali e tessuto normale. Secondo i ricercatori, la capacità di ingegnerizzare le cellule CAR-T di riconoscere le molecole bersaglio che sono presenti anche sulle cellule sane ha il potenziale per migliorare significativamente la propria capacità di combattere i tumori solidi umani.
Mackall ha definito questa possibilità come "una possibilità davvero interessante". “Se siamo in grado di ridurre l'attività delle cellule SNIP CAR-T semplicemente regolando la dose di grazoprevir, allora saremo in grado di individualizzare in modo molto preciso la terapia per ciascun paziente. Ciò impedirà la tossicità o spingerà le cellule CAR-T a uccidere le cellule tumorali piuttosto che il tessuto normale. Crediamo che questo trattamento per il cancro sia della prossima generazione e rivoluzionerà il campo delle cellule CAR-T.
Altri autori di Stanford includono Robbie Majzner, MD, assistente professore di pediatria; gli studiosi post-dottorato Dorota Klysz e Sean Yamada-Hunter, PhD; una ricercatrice senior di nome Elena Sotillo, PhD; ricercatori di scienze della vita Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath e Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Questo studio è stato reso possibile grazie ai finanziamenti del National Institutes of Health (sovvenzioni U54 CA232568-01, DP2 CA272092 e U01CA260852), della National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia e Fondo DK Ludwig per la ricerca sul cancro, Istituto di ricerca sul cancro, German Cancer Aid e altri.
In connessione con lo studio, Labanieh, Mackall, Majzner e Lin sono tutti elencati come co-inventori di un brevetto. Mackall è uno dei co-fondatori di tre aziende che stanno attualmente lavorando allo sviluppo di terapie basate su CAR-T. Queste aziende sono Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences e Link Cell Therapies. Labanieh è un consulente per Syncopation Life Sciences oltre ad essere un cofondatore dell'azienda. Labanieh, Majzner, Sotillo e Weber sono tutti consulenti di Lyell Immunopharma e azionisti della società.
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