Problème de cancer du poumon
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of de cancer des poumons are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Causes du cancer du poumon
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
Les facteurs environnementaux tels que le tabagisme, l'exposition professionnelle et la pollution de l'environnement auront une «pathogénicité» différente pour les personnes ayant des antécédents génétiques différents; par exemple, certaines personnes remplissent les conditions des «trois 20» mais n'obtiendront pas de cancer du poumon, tandis que d'autres ont un cancer du poumon. Appelons génétiquement cette différence «susceptibilité génétique».
Vulnérabilité au cancer du poumon
La susceptibilité génétique signifie qu'en raison de l'influence de facteurs génétiques, ou d'un certain défaut génétique, elle a les caractéristiques d'être sujette à certaines maladies. Comme mentionné ci-dessus, lorsque différentes personnes fument la même quantité, certaines personnes développent un cancer du poumon et certaines personnes ne développent pas de cancer du poumon. Cela peut être déterminé par la susceptibilité génétique. La susceptibilité génétique au cancer du poumon est un autre domaine important de la recherche sur le cancer du poumon. Bien que la plupart des cancers du poumon ne soient pas liés à des facteurs génétiques directs, à l'exception de certains cancers du poumon familiaux, grâce aux méthodes de recherche d'analyse d'association à l'échelle du génome, les scientifiques ont découvert certains gènes et locus liés à la susceptibilité génétique du cancer du poumon.
La famille du cytochrome P450 est une enzyme métabolique oxydative importante impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments importants. Plusieurs membres de sa famille, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 et CYP2A13, ont plusieurs sites sur des gènes associés au risque de cancer du poumon. Ceci est lié à la capacité métabolique des produits chimiques introduits dans le corps tels que le tabagisme et les polluants environnementaux: les personnes ayant une faible capacité métabolique peuvent être plus susceptibles d'accumuler des substances telles que les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), qui peuvent endommager les tissus pulmonaires.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumeur production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Bien sûr, il existe encore de nombreuses études sur la susceptibilité génétique liée au cancer du poumon, et en voici quelques-unes. On pense qu'avec l'approfondissement de la recherche, davantage de gènes de prédisposition au cancer du poumon seront identifiés, et la relation entre ces sites sensibles et l'éventuel cancer du poumon sera également progressivement révélée.
Médecine de précision pour le cancer du poumon
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
Aux États-Unis et en Asie, environ 10% et 35% des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules présentent des mutations EGFR. Ces mutations se produisent principalement dans les exons 18-21, dont environ 90% des mutations sont des délétions ou exons de l'exon 19. Mutation ponctuelle Son 21 L858R. Ces mutations augmentent l'activité de l'EGFR kinase, conduisant à l'activation des voies de signalisation en aval. Dans la plupart des cas, les mutations EGFR sont souvent accompagnées d'autres types de mutations ou de réarrangements, tels que les mutations KRAS et les réarrangements ALK.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarcome virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
La protéine K-ras est également un régulateur clé en aval de la voie de signalisation EGFR. Après mutation du gène K-ras, il est toujours dans un état activé, il n'est donc pas affecté par le signal amont de l'EGFR. Dans cet état, le traitement avec des médicaments ciblés EGFR est invalide. Le moyen le plus courant de mutations cancérigènes dans le gène K-ras est des mutations ponctuelles au niveau des codons 12, 13 et 61 à l'extrémité N-terminale, et les mutations du codon 12 sont les plus courantes.
FRÈRE
BRAF (l'homologue B1 cancérogène de la toxine filtrante du sarcome murin (v-raf)) est un gène loca
ted en aval de KRAS dans la voie de signalisation EGFR et code la sérine / thréonine protéine kinase dans la voie MAPK. L'enzyme transforme le signal de RAS en MEK1 / 2, et participe ainsi à la régulation de divers événements biologiques dans la cellule.
Des groupes de recherche au pays et à l'étranger ont rapporté que BRAF a des proportions différentes de mutations dans le cancer du poumon. Ces mutations se sont principalement produites dans la région d'activation de l'exon 15, et environ 92% d'entre elles étaient localisées au nucléotide 1799 (mutation T en A), entraînant la substitution de l'acide glutamique (V600E) à la valine codée. Cette mutation peut amener les patients à développer une résistance aux médicaments anticorps tels que le cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant mélanome, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymphome kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Des essais cliniques ont montré qu'après avoir utilisé le céritinib chez 180 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules fusionné par ALK, 60% des patients ont eu des réactions médicamenteuses efficaces, dont 121 patients qui avaient déjà reçu du crizotinib avaient un taux de réponse de 55.4%, 59 les patients n'ayant reçu aucun traitement ont un taux de réponse de 69.5%. PD-L1 Le gène PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) code pour une glycoprotéine transmembranaire de superfamille d'immunoglobulines de type I, qui est associée à ses ligands PD-L1, PD- La combinaison de L2 a un effet inhibiteur sur l'activation des lymphocytes, médie le négatif signal régulateur de la réponse immunitaire, et induit l'apoptose des cellules T anti-tumorales. PD1 peut également contrôler les cellules T spécifiques de l'antigène dans les ganglions lymphatiques en régulant le gène Bcl-2. Accumulation. Il joue un rôle régulateur spécifique dans la tumorigenèse, les infections virales et les maladies auto-immunes. PD1 et son ligand PD-L1 appartiennent à la molécule co-stimulante de la famille B7. Cette molécule a un large profil d'expression tissulaire et une expression élevée sur certaines lignées cellulaires tumorales. De nombreuses études ont montré qu'il est lié au mécanisme d'échappement immunitaire des tumeurs. La voie de signalisation médiée par PD1 et son ligand PD-L1 est en train de devenir l'une des méthodes de traitement clinique des maladies par intervention immunologique.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, cancer de l'ovaire, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunothérapie. C'est de loin la stratégie d'immunothérapie la plus réussie de tous les types de tumeurs, avec un taux de réponse tumorale persistante de 10 à 15 %.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to cancer du sein targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prévention du cancer du poumon
Pour prévenir scientifiquement le cancer du poumon, en plus de refuser le tabagisme actif et passif, de prêter attention et de traiter activement les maladies pulmonaires chroniques, de réduire la pollution de l'air intérieur et extérieur et de maintenir la ventilation après ventilation, des examens médicaux réguliers doivent être effectués chaque année. Sa popularité a joué un rôle important dans la détection précoce du cancer du poumon. Pour les gens ordinaires, comprendre leur patrimoine génétique et être conscient d'eux-mêmes garantira une vie saine.
