Шта је ЦАР Т-ћелијска терапија?
ЦАР Т-Целл терапија, чији је пуни назив имунотерапија Т-ћелијског рецептора химерног антигена,. Ово је нова врста ћелијске терапије која се користи дуги низ година, али је тек последњих година унапређена и клинички коришћена. Слично другој имунотерапији, њен основни принцип је коришћење сопствених имуних ћелија пацијента за чишћење ћелија рака, али разлика је у томе што је ово ћелијска терапија, а не лек.
Процес ЦАР Т-ћелијске терапије
1: Изолујте имуне Т ћелије од пацијената са раком.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes тумор cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: У ин витро култури, велики број ЦАР-Т ћелија је проширен. Генерално, пацијенту су потребне милијарде или чак десетине милијарди ЦАР-Т ћелија (што је већа величина тела, потребно је више ћелија).
4: Проширене ЦАР-Т ћелије се враћају пацијенту.
5: Пажљиво пратите пацијенте, посебно бурне реакције организма пре неколико дана (разлог ће бити описан касније) и обавите посао.
Побољшајте процес производње ћелија
Како произвести универзалне ЦАР-Т ћелије за смањење трошкова производње је велики изазов. Једна од могућих метода је добијање Т ћелија од донатора, избацивање ХЛА гена из ћелија и експресија некласичних ХЛА молекула да би се спречило препознавање ћелија посредовано природним ћелијама убицама и ћелијска лиза, чиме се производи универзални Т ћелијски производ. Поред тога, можда неће бити потребно интегрисати ЦАР ген у хромозоме Т ћелија, пошто пролазна експресија ЦАР трансфицираног РНК такође функционише на животињским моделима. За додатну сигурност препоручује се медијум без серума.
ФДА је недавно развила и објавила нацрт смерница за производе за ћелијску и генску терапију, од којих једна захтева од произвођача да одреде индикаторе активности ових ћелија или производа за генску терапију. За генетски модификоване Т ћелије, постоји много фактора који могу бити повезани са активношћу, укључујући носач гена, услове културе, ЦАР структуру, тип ћелије и пропорцију типа ћелије. Тренутно, најједноставнији индикатор активности је број ЦАР + ћелија. Међутим, тачан тип ћелије може бити подједнако важан за активност. На пример, дугорочни опстанак ћелија централне меморије, ЦД8 + ћелија, може бити показатељ активности. Већина истраживача се тренутно фокусира на Т ћелије изведене из периферне крви. Неки истраживачи су користили ЦАР друге генерације за трансдукцију природних ћелија убица.
Можда бисте волели да прочитате: ЦАР Т-Целл терапија у Индији
Предности ЦАР Т-ћелијске терапије за лечење хематолошких малигнитета
У протеклих пет година, одлична ефикасност ЦАР-Т-а континуирано је постала насловнице неких истраживачких институција. Пошто постоји много познатих експресија антигена на мембранама крвних ћелија, и релативно је лако добити леукоците и Т ћелије које су природно дом крвних органа (као што су крв, коштана срж и лимфни чворови), ЦАР-Т ћелије се прво користе за лечење малигна леукемија. Зачуђен.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, акутна лимфобластична леукемија appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Важно је разумети кључне карактеристике активности ЦАР-Т ћелија. Експресија ЦАР на површини ћелије је несумњиво важна. Друго, довољно ЦАР-Т ћелија мора да се открије у крви након трансплантације. ЦАР-Т ћелије се могу детектовати ланчаном реакцијом полимеразе и проточном цитометријом. Нејасно је која је минимална доза ЦАР-Т ћелија потребна да би била ефикасна. Ако се ЦАР-Т ћелије могу ефикасно проширити ин виво, онда мала количина ЦАР-Т ћелија и даље може произвести добре ефекте. С обзиром на сложеност производње ЦАР-Т ћелија, веома је атрактивно да се терапијски ефекти постигну при малој дози ћелија. Нема сумње да увезене ћелије морају преживети довољно времена. На основу кинетике клиренса туморских ћелија која је уочена, трансплантиране ћелије морају да преживе ин виво најмање неколико месеци. С друге стране, ако се ЦАР-Т ћелије користе само као прелазна терапија за трансплантацију коштане сржи, онда ће можда морати да трају само неколико недеља. Не постоји насумична клиничка студија која би доказала да ЦАР-Т ћелије могу заменити трансплантацију коштане сржи. Али барем пацијенти који нису погодни за трансплантацију коштане сржи могу добити трансплантацију ЦАР-Т ћелија.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic лимфом and B cell hypoplasia. Синдром ослобађања цитокина is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 циљана терапија and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
иа се може убризгати са глицинином као додатни третман. Перзистентна хипоплазија Б-ћелија, чак и уз терапију замене, може довести до повећаног ризика од инфекције. Б ћелије се могу опоравити након што ЦАР-Т ћелије нестану у телу, тако да пацијенти могу поново да приме ЦАР-Т ћелије. Како све више пацијената прима терапију ЦАР-Т ћелијама, клиничка истраживања би требало да се фокусирају на проучавање токсичних реакција и метода њиховог управљања, укључујући блокаду цитокина, стероиде и оптимално време и дозу суплементације имуним протеинима.
Због значајне токсичности ЦАР-Т ћелија, истраживачи су такође покушали стратегије да интегришу самоубилачке гене у ћелије или да искључе експресију гена. Међутим, и даље је тешко интегрисати систем гена самоубиства у све ЦАР-Т ћелије, јер су многи системи гена самоубиства имуногени (на пример, вирус херпес симплекса који експримира тимус киназу) или пролекове који изазивају самоубиство треба давати интравенозно. Поред тога, кретање Т-ћелија може бити измењено пролазном експресијом хемокинских рецептора или фармаколошка блокада хемокинских рецептора може да се користи као стратегија за побољшање ефикасности и смањење токсичности.
Узбудљиви изгледи ЦАР Т-ћелијске терапије
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and мицосис фунгоидес), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
ЦанцерФак је прва домаћа веб страница која спроводи глобалне консултације о дијагностици и лечењу рака. Сарађује са више од 30 глобалних институција за дијагностику и лечење карцинома и више од 300 стручњака у земљи и иностранству како би пружили онколошке стручне консултације и консултације за домаће пацијенте како би помогли пацијентима да добију најнапредније генетско тестирање, лекове, технологију и третмане клиничких испитивања. били стандардизовани и индивидуализовани.
