What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced неделоћелијски карцином плућа in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Зашто је циљана терапија за карцином плућа недробноћелијске жлезде отпорна?
Циљана резистенција на лекове обично се дели на примарну и секундарну резистенцију.
1. Примарна резистенција на лекове: односи се на сопствене циљне мутације ЕГФР пацијента, али због природног присуства мутација гена КРАС, таблете гефитиниб и ерлотиниб хидрохлорид и други циљани лекови нису ефикасни, након 3 месеца употребе долази до резистенције на лекове.
2. Секундарна резистенција на лекове: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the тумор produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Механизам резистенције на лекове циљане терапије за не-ћелијски рак плућа
There are currently three specific mechanisms for non-small cell рак плућа drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Како просудити да ли пацијенти са немићелијским карциномом плућа имају отпорност на лекове?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. За пацијенте који могу развити резистенцију на лекове, најбољи начин је да оду у болницу ради редовног прегледа. Утврдите да ли је циљани лек отпоран помоћу туморских маркера и сликовним прегледом.
4. Након што пацијент развије резистенцију на лекове, лекар обично препоручује другу биопсију, шта то значи
Уопштено говорећи, сви пацијенти са раком плућа који узимају ЕГФР-ТРИ лекове и имају прогресију болести треба да буду подвргнути другој биопсији.
1. Поново очистите патолошку дијагнозу да бисте утврдили да ли је реч о новом примарном раку или рецидиву рака.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Шта треба да радим ако се резистенција на лекове појави након прве генерације ТКИ циљане терапије немићелијског рака плућа?
Прва генерација ЕГФР-ТКИ укључује гефитиниб, ерлотиниб и икотиниб.
Према НЦЦН смерницама, испитивање мутације Т790М прво се препоручује након прве генерације ЕГФР-ТКИ резистенције. Усвајају се различите стратегије у зависности од тога да ли пацијент има симптоме, постоји ли метастаза у мозгу, локална или мултипла прогресија.
1. За пацијенте са позитивним Т790М: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. За пацијенте негативне на Т790М: може се дати хемотерапија, или имунотерапија may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. За пацијенте који су асимптоматски после резистенције на лек: може се предузети или наставити локални третман за генерацију ТКИ третмана. За пацијенте са само метастазама у мозгу, може се размотрити локални третман и наставити користити прву генерацију ЕГФР-ТКИ.
6. Колико дуго након узимања осимертиниба ће се развити резистенција на лекове?
Осимертиниб је трећа генерација циљаног лека ЕГФР-ТКИ са просечним периодом резистенције на лекове од приближно 11 месеци. Међутим, у клиничкој примени, многи пацијенти такође развијају мутације резистенције након две или три године након узимања осимертиниба, тако да се специфична ситуација са временом резистенције на окситиниб разликује од особе до особе.
7. Који је механизам резистенције осимертиниба на лекове?
Механизам резистенције осимертиниба на лекове је веома компликован, укључујући мутацију Ц797С, амплификацију МЕТ / РЕТ преуређивање / РОС-1 преуређивање, ХЕР-2 амплификацију, БРАФ мутацију, РАС мутацију, ФГФР1 мутацију, конверзију у рак плућа малих ћелија, Нема генетичких мутације итд., а следећи режими лекова за различите механизме резистенције на лекове су различити.
1. Поново мутације гена ЕГФР: Мутације ЕГФР796 и 797 чиниле су 24.7%, мутације ЕГФР 792 чиниле су 10.8%, мутације ЕГФР 718 и 719 чиниле су 9.7% гена -ЕГФР, резистентне мутације, што је чинило 45% свих пацијената, близу половине земље.
2. Остале мутације гена: укључујући ПИК3ЦА, БРАФ, МЕТ, РЕТ, КРАС, итд. Укључени су различити уобичајени и неуобичајени гени покретачи рака плућа који су више расути.
3. Трансформисан у рак плућа малих ћелија.
8. Шта радити након циљане терапије Окитинибом за резистенцију на лекове?
За различите гене резистенције, почетно решење је следеће:
1. У случају троструке мутације (Ц797С / Т790М / 19-дел), ефекат одабира бугатиниба је бољи од осимертиниба / гефитиниба, а на ефекат не утиче просторна локација Ц797С и Т790М. (1) Бугатиниб у комбинацији са анти-ЕГФР класом (цетуксимаб / панитумумаб) може појачати терапеутски ефекат троструких мутација, а комбинација два лека може имати синергијски ефекат; (2) Бугатиниб у комбинацији са селуметинибом (Симетиниб) можда ће моћи да превазиђе отпор осимертиниба изазван мутацијом Ц797С.
2. За транс-аранжман ЕГФР Ц797С, узмите у обзир лекове прве генерације у комбинацији са лековима треће генерације, као што је осимертиниб у комбинацији са гефитинибом / ерлотинибом. За цис поравнање можете
одаберите Бугатиниб + ВЕГФ лекове који циљају.
3. Ако постоји само мутација Ц79ЦС, можете користити инхибитор ЕГФР прве генерације, као што су гефитиниб, ерлотиниб, икотиниб.
4. Појачавање МЕТ сугерише да се осимертиниб комбинује са инхибиторима МЕТ (цаматиниб, кризотиниб, Саволитиниб, итд.). БРАФ мутације сугеришу да осимертиниб у комбинацији са БРАФ инхибиторима (далафиниб + траметиниб). РЕТ мутација сугерира да је Осимертиниб у комбинацији са каботинибом, и наравно бољи је Осимертиниб у комбинацији са БЛУ-667.
Препоручује се да је након резистенције на оксетиниб најбоље поново урадити генетски тест и одабрати одговарајући циљани лек у складу са циљем мутације како би се боље помогло лечењу. Најбоље је консултовати се са професионалним лекаром за комбиновану терапију циљаних лекова.
9. Нежељени ефекти лекова усмерених на немалоћелијски рак плућа
Циљ молекуларно циљаних лекова је јасан, али не значи да се неће појавити клиничке нежељене реакције. Нежељене реакције циљаних лекова као што су дијареја, протеинурија, висок крвни притисак, осип сличан акнама и болести срца су добро познати. Иако су циљани лекови нижи од традиционалних цитотоксичних лекова, ипак их није за потцењивање. Неке ретке нежељене реакције често је тешко дијагностиковати због клиничке дијагнозе, што често доводи до озбиљних последица.
На пример, лечење ерлотинибом може проузроковати асимптоматско повишење јетрене трансаминазе, а гастроинтестинална крварења се ретко пријављују, док је гефитиниб мала молекула која циља анти-ЕГФР терапију, иако је његов метаболизам углавном јетре. Бубрези се око 4% очисте у облику прототипова и метаболити, и клинички склони акутној бубрежној инсуфицијенцији, која се побољшава након повлачења лека. У циљаној терапији лековима треба што је више могуће избегавати озбиљне, па чак и смртоносне нежељене реакције. Нежељене реакције ће утицати на поверење пацијента у лечење. Озбиљне нежељене реакције могу прекинути процес лечења.
