2022 júna: Podľa zistení štúdie, ktorú len nedávno zverejnil Stanfordská medicína u myší je liečba rakoviny, ktorá využíva vlastné geneticky modifikované imunitné bunky pacienta na napadnutie rakovinových buniek, bezpečnejšia a účinnejšia, keď ju možno zapnúť a vypnúť perorálnym liekom.
Prvá liečba, ktorá sa dnes bežne označuje ako CAR-T bunková terapia, preukázala pozoruhodný úspech v boji proti rôznym druhom rakoviny krvi. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že niektorí pacienti majú imunitnú reakciu na upravené bunky, ktorá je potenciálne smrteľná, terapia CAR-T je zvyčajne vyhradená na použitie až po prvom preskúmaní iných liečebných postupov.
Má tiež nižšiu mieru úspešnosti pri liečbe pacientov, ktorí majú solídne nádory, ako sú tie, ktoré sa vyskytujú pri rakovine mozgu a kostí. Vedci sa domnievajú, že je to spôsobené tým, že bunky CAR-T sú náchylné na prijímanie nadmerného množstva signalizácie, čo spôsobuje ich vyčerpanie skôr, ako dokážu vyhubiť pevné nádory. Okrem toho, na rozdiel od rakoviny krvi, je ťažké identifikovať molekulárne ciele na solídnych nádoroch. Tieto molekulárne ciele musia byť prítomné iba na rakovinových bunkách a nie na normálnom tkanive, aby boli účinnými možnosťami liečby.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Tí pacienti, ktorí sú vystavení riziku nežiaducej reakcie na geneticky modifikované bunky, sú chránení bezpečným mechanizmom nazývaným schopnosť používať lieky na moduláciu úrovne aktivity buniek po ich reinfúzii pacientovi. Výskumníci tiež zistili, že modifikované CAR-T bunky boli výrazne účinnejšie v boji proti solídnym rakovinám u laboratórnych myší. Predpokladajú, že by to tak mohlo byť, pretože bunky zažívali krátke a opakované obdobia odpočinku, kým sa denná medikácia metabolizovala v telách zvierat.
Crystal Mackall, MD, rodinná profesorka Ernesta a Amelie Gallových, ako aj profesorka pediatrie a medicíny, uviedla, že vyvinuli „diaľkovo ovládanú“ terapiu CAR-T, ktorá sa dá prispôsobiť každému jednotlivému pacientovi. „Tieto geneticky modifikované bunky CAR-T sú nielen bezpečnejšie, ale sú aj výkonnejšie a všestrannejšie ako bunky CAR-T, ktoré boli pôvodne vyvinuté. Je to celkom technologicky vyspelý systém.“
Mackall je hlavným autorom štúdie a bola publikovaná online 27. apríla v časopise Cell. Hlavným autorom štúdie je Louai Labanieh, ktorý je postgraduálnym študentom.
Podľa Labanieha "Bol som prekvapený mierou, do akej boli bunky SNIP CAR-T lepšie ako konvenčná terapia CAR-T." „bunky SNIP CAR-T úplne vyliečili myši so solídnymi nádormi v kosti a nervovom systéme,“ na rozdiel od bežnej liečby CAR-T, ktorá úplne zlyhala.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Uvedenie imunitných buniek do činnosti
CAR-T bunky sú imunitné bunky nazývané T bunky, ktoré sa odoberajú od pacienta a geneticky upravené v laboratóriu, aby rozpoznali a napadli rakovinové bunky so špecifickou molekulou na ich povrchu. Tieto bunky sa potom použijú na výrobu CAR-T buniek. CAR-T bunky sa potom môžu použiť na liečbu pacientov. Potom sa antigény znovu zavedú do pacienta s cieľom bojovať proti chorobe. Keď sa receptor na bunke CAR-T naviaže na cieľ na rakovinovej bunke, spustí reťazovú reakciu vo vnútri bunky CAR-T, ktorá vyšle signál bunke, aby rakovinovú bunku zabila.
Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) udelil v roku 2017 prvé schválenie na použitie terapie CAR-T bunkami na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie u detí a mladých dospelých. Odvtedy bol schválený aj na použitie u dospelých, ktorí trpia rôznymi inými formami rakoviny krvi, ako je mnohopočetný myelóm a niekoľko rôznych druhov lymfómov. CAR-T bunky, ktoré rozpoznávajú iné molekuly alebo dva molekulárne ciele namiesto jedného, v súčasnosti výskumníci testujú. Pôvodná forma terapie sa zameriava na molekulu na povrchu rakovinových buniek nazývanú CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
V neprítomnosti grazopreviru Labanieh a jeho kolegovia preukázali, že bunky SNIP CAR-T sa stávajú neaktívnymi u laboratórnych myší. Na druhej strane, proteázu bolo možné inhibovať a bunky SNIP CAR-T sa mohli aktivovať, keď sa grazoprevir myšiam podával perorálne. V myšom modeli letálnej toxicity vyvolanej CAR-T sa myši, ktoré boli liečené bunkami SNIP CAR-T, dokázali zotaviť po prerušení liečby grazoprevirom. To preukázalo, že systém má potenciál pôsobiť ako bezpečnejšia alternatíva pre pacientov ako konvenčná terapia CAR-T.
Podľa Labanieha „predchádzajúce snahy o vytvorenie CAR-T buniek regulovateľných liekmi priniesli systémy, ktoré sú buď veľmi jemné, alebo netesné“. Je to vôbec prvýkrát, čo sa nám ich činnosť podarilo doladiť do takejto špecifickej miery.
Okrem toho Mackall uviedol, že „keď je zapnutý systém SNIP CAR-T s plnou dávkou grazopreviru, je na plný výkon“. "A keď sa grazoprevir stratí, už neexistuje žiadna liečba." To je mimoriadne dôležité pre pacientov, ktorí trpia toxicitou. Máme schopnosť zastaviť reprodukciu buniek, čím by pacient získal čas na zlepšenie. Väčšina ostatných bezpečnostných spínačov je určená na úplné eliminovanie článkov CAR-T alebo ich trvalé vypnutie. Je možné, že pacient prejde liečbou, ale z rakoviny sa nevylieči.
Liečba solídnych nádorov
Keď výskumníci testovali schopnosť buniek SNIP CAR-T bojovať proti solídnym rakovinám u myší, zistili, že sú oveľa účinnejšie ako konvenčná terapia CAR-T. V mnohých prípadoch vedci dokázali vyliečiť myši, ktoré mali rakovinu mozgu známu ako meduloblastóm alebo rakovinu kostí známu ako osteosarkóm.
Neočakávane tiež zistili, že úprava dávky grazopreviru spôsobila, že bunky CAR-T boli viac rozlišujúce a nasmerovali ich zabíjaciu aktivitu na rakovinové bunky s vysokými hladinami cieľovej molekuly, pričom šetrili normálne tkanivo s nižšími hladinami rovnakej molekuly. Bol to dôležitý objav, pretože vysvetľuje, ako boli bunky CAR-T schopné rozlíšiť medzi rakovinovými bunkami a normálnym tkanivom. Schopnosť inžinierstva CAR-T buniek rozpoznať cieľové molekuly, ktoré sú prítomné aj na zdravých bunkách, má podľa vedcov potenciál výrazne zlepšiť schopnosť človeka bojovať proti ľudským solídnym nádorom.
Mackall charakterizoval túto možnosť ako „naozaj atraktívnu možnosť“. „Ak dokážeme znížiť aktivitu SNIP CAR-T buniek jednoduchou úpravou dávky grazopreviru, potom budeme schopní veľmi presne individualizovať terapiu pre každého pacienta. To buď zabráni toxicite, alebo prinúti bunky CAR-T zabíjať skôr rakovinové bunky ako normálne tkanivo. Veríme, že táto liečba rakoviny je novej generácie a prinesie revolúciu v oblasti CAR-T buniek.
Medzi ďalších autorov zo Stanfordu patrí Robbie Majzner, MD, odborný asistent pediatrie; postdoktorandi Dorota Klysz a Sean Yamada-Hunter, PhD; vedúca vedecká pracovníčka menom Elena Sotillo, PhD; výskumníci v oblasti biologických vied Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath a Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
V súvislosti so štúdiou sú Labanieh, Mackall, Majzner a Lin všetci uvedení ako spoluvynálezcovia patentu. Mackall je jedným zo spoluzakladateľov troch spoločností, ktoré v súčasnosti pracujú na vývoji terapií založených na CAR-T. Týmito spoločnosťami sú Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences a Link Cell Therapes. Labanieh je okrem spoluzakladateľa spoločnosti aj konzultantom pre Syncopation Life Sciences. Labanieh, Majzner, Sotillo a Weber sú konzultantmi spoločnosti Lyell Immunopharma, ako aj akcionármi spoločnosti.
Pre informácie kliknite tu.
