CAR T-bunková terapia pre nemalobunkový karcinóm pľúc

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the nádor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in nemalobunkový karcinóm pľúc patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current imunoterapia period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target rakovina pľúc-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and syndróm uvoľnenia cytokínov, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Štruktúra CARS

Od svojho vzniku prešlo použitie CAR v terapii T-buniek štyrmi opakovanými generáciami, z ktorých všetky sú založené na intracelulárnych signálnych doménach CAR. Prvá generácia CAR mala slabú aktivitu a krátky čas prežitia in vivo, pretože obsahovali iba signál rozpoznávania antigénu. Oblasť prenosu signálu druhej a tretej generácie CAR obsahovala jednu a dve kostimulačné molekuly. Tieto zmeny sa uskutočnili s cieľom zvýšiť prežitie, cytotoxicitu a proliferáciu T buniek. Kostimulačné molekuly v CAR boli vylepšené, čo zlepšilo výkonnosť CAR-T buniek. 4-1BB alebo CD28 sú dve kostimulačné domény druhej generácie, ktoré sa najčastejšie využívajú. Okrem toho sa ukázalo, že cytotoxicita, produkcia cytokínov a aktivácia T buniek sú všetky zlepšené DNAX-aktivujúcim proteínom 10 (DAP10). Na základe bunkových línií nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC) sa v in vivo zvieracích modeloch xenotransplantácie ľudského karcinómu pľúc preukázal oneskorený počiatočný rast rakoviny pľúc a zvýšená protinádorová aktivita. Prozápalové cytokíny a kostimulačné ligandy boli pridané v dizajne štvrtej generácie CAR-T, aby pomohli T-bunkám infiltrovať sa a dostať sa za supresívne vlastnosti nepriateľského TME.

Ukázalo sa, že amplifikácia a protinádorová účinnosť CAR-T buniek je zvýšená zlepšením štruktúry extracelulárneho modulu okrem modulov prenosu intracelulárneho signálu. Podľa Qin et al. sa jednoreťazcový variabilný fragment (scFv), ktorý sa viaže na a podporuje expanziu, migráciu a inváziu klastra diferenciačných 4 (CD4)+ CAR-T buniek, stal flexibilnejším pridaním závesovej konštrukcie. Hoci CAR-T bunky druhej generácie sú aj naďalej štandardnou metódou terapeutickej aplikácie, štrukturálna architektúra CAR sa neustále zlepšuje a je rozhodujúca pre účinnosť CAR. T

CAR T-bunková terapia pri rakovine pľúc a cieľový antigén

Keď je cieľový antigén exprimovaný výlučne na rakovinových bunkách alebo je nadmerne exprimovaný na všetkých alebo väčšine buniek rakoviny pľúc v porovnaní s normálnymi bunkami, je to najlepší cieľ pre liečbu CAR-T bunkami. Hoci sa pri nemalobunkových karcinómoch pľúc (NSCLC) našlo veľké množstvo antigénov spojených s nádorom (TAA), len niekoľko z týchto antigénov bolo špecificky zameraných na CAR-T bunky (8). Navyše, niektoré z týchto cieľových antigénov sú tiež slabo exprimované v zdravých tkanivách, čo dáva niektorým CAR-T bunkám schopnosť napadnúť zdravé bunky.

Receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), receptor ľudského epidermálneho rastového faktora 2 (HER2), mezotelín (MSLN), antigén kmeňových buniek prostaty (PSCA), mucín 1 (MUC1), karcinoembryonálny antigén (CEA), sirotský receptor podobný tyrozínkináze ( ROR1), ligand programovanej smrti 1 (PD-L1) a CD80/CD86 patria medzi ciele, ktoré sa v súčasnosti študujú pre CAR.

Pacient s rakovinou pľúc podstupujúci terapiu CAR T-bunkami

V novembri 2009 pacient našiel ľavú pľúcnu hmotu a podstúpil radikálnu operáciu ľavého pľúcneho karcinómu. Patológia: adenokarcinóm pľúc;
Od januára 2013 do januára 2017 sa vyskytli tri mozgové metastázy a operácia a radiačná terapia sa podali postupne so slabou kontrolou;
Od marca 2017 do septembra 2017 sa pre mozgové metastázy podávali bunky mesoCAR-αPD1 exprimujúce PD-1 protilátku počas 6 liečebných cyklov. Po liečbe sa vyhodnotilo PR a nádory sa významne zmenšili iba s malým množstvom zvyšku.

Liečba T-bunkami CAR v Číne

CAR-T bunková terapia v Číne rastie veľmi rýchlym tempom. Výsledky CAR terapia T-bunkami v Číne a celková miera vyliečenia patrí v súčasnosti medzi najlepšie na svete. V súčasnosti prebieha viac ako 300 klinických štúdií Čína pre CAR T bunkovú terapiu. Čína je medzi prvými krajinami, ktoré ponúkajú terapiu CAR T bunkami po USA & UK. Čo sa týka počtu klinických skúšok CAR-T, Čína je na druhom mieste za USA a celosvetovo registruje približne 33 % skúšok. Počet terapií CAR T-bunkami v klinickom vývoji v posledných rokoch raketovo narástol. V súčasnosti v Číne prebieha viac ako 300 prebiehajúcich klinických štúdií s hematologickými malignitami, ako aj so solídnymi nádormi.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T bunková terapia for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Čína nedávno schválila terapiu CAR T-bunkami pre niektoré solídne druhy rakoviny. Z tohto vývoja budú mať pravdepodobne prospech pacienti z celého sveta.

Možno si prečítate: Liečba T-bunkami CAR v Číne

Čo je terapia T-bunkami CAR (chimérické receptory antigénu)?

CAR T-bunková terapia je forma imunoterapie, ktorá využíva špeciálne upravené T-bunky, ktoré sú súčasťou nášho imunitného systému v boji proti rakovine. Vzorka T-buniek pacienta sa odoberie z krvi, potom sa upraví tak, aby na ich povrchu vytvárala špeciálne štruktúry nazývané chimérické antigénne receptory (CAR). Keď sa tieto modifikované bunky CAR opätovne infúzia pacientovi, tieto nové bunky napadnú špecifický antigén a zabijú nádorové bunky.

Ako funguje terapia T-bunkami CAR?

CAR T-bunková terapia využíva vlastný imunitný systém, aby napadol a zabil rakovinové bunky. To sa vykonáva odstránením niektorých špecifikovaných buniek z krvi pacienta, ich úpravou v laboratóriu a opätovným vstreknutím pacientovi. CAR T-bunková terapia priniesla veľmi povzbudivé výsledky Non-Hodgkinov lymfóm a teda schválené FDA.

Kto sú správni kandidáti na terapiu CAR T-bunkami?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory akútna lymfoblastická leukémia. Pacient musí zaslať úplné lekárske správy, aby sa ubezpečil o použití terapie CAR T-bunkami pre jeho liečbu.

Kritériá začlenenia pre terapiu T-bunkami CAR:

1. Pacienti s CD19+ B-bunkovým lymfómom (aspoň 2 predchádzajúce režimy kombinovanej chemoterapie)

2. Vo veku od 3 do 75 rokov

3. ECOG skóre ≤2

4. Ženám vo fertilnom veku musí byť pred liečbou urobený tehotenský test z moču, ktorý bude negatívny. Všetky pacientky súhlasia s používaním spoľahlivých metód antikoncepcie počas skúšobného obdobia a až do posledného sledovania.

Kritériá vylúčenia pre terapiu T-bunkami CAR:

1. Intrakraniálna hypertenzia alebo bezvedomie

2. Zlyhanie dýchania

3. Diseminovaná intravaskulárna koagulácia

4. Hematosepza alebo nekontrolovaná aktívna infekcia

5. Nekontrolovaný diabetes

Výhody terapie T-bunkami CAR

1. > 5000 XNUMX prípadov CAR T vykonaných vysoko kvalifikovaným lekárom.
2. Nemocnice v Číne vyvinuli viac typov CAR T buniek vrátane CD19 a CD 22 než v ktorejkoľvek inej krajine na svete.
3. Čína vykonáva viac ako 300 klinických štúdií o liečbe CAR T bunkami. Viac ako ktorákoľvek iná krajina na planéte.
4. Klinický účinok CAR T Cell je podobný ako v USA alebo akejkoľvek inej krajine a niekedy lepší.

Proces liečby CAR T-bunkovou terapiou

• Kompletné hodnotenie pacienta
• Odber T-buniek z tela
• T-bunky sa potom skonštruujú v laboratóriu
• Geneticky upravené T-bunky sa potom množia ich použitím v laboratóriu. Tieto bunky sú zmrazené a potom odoslané do ošetrovacích centier.
• Pred infúziou môže byť pacientovi podaná chemoterapia pre jeho rakovinu. To pomáha terapii lepšie fungovať.
• Krátko po chemoterapii sú CAR T-bunky infúzované procesom podobným infúzii krvi.
• Pacient má 2-3 mesiace na zotavenie.

Časový rámec pre terapiu CAR T-bunkami

1. Skúška a test: jeden týždeň

2. Predúprava a odber T-buniek: jeden týždeň

3. Príprava a návrat T-buniek: dva až tri týždne

4. 1. analýza účinnosti: tri týždne

5. 2. Analýza účinnosti: tri týždne.

Vedľajšie účinky terapie CAR T-bunkami

Medzi bežné vedľajšie účinky terapie T-bunkami CAR patria:

• Syndróm uvoľňovania cytokínov
  V niektorých prípadoch sa u pacientov môžu vyvinúť príznaky podobné chrípke, ako je horúčka, triaška, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, riedka stolica a bolesti svalov alebo kĺbov. Môže tiež spôsobiť nízky krvný tlak, ťažkosti s dýchaním a rýchly srdcový tep. Tieto vedľajšie účinky sú spôsobené uvoľňovaním cytokínov imunitnými bunkami počas terapie CAR T-bunkami. Tieto príznaky sú zvyčajne mierne, ale u niektorých pacientov môžu byť závažné a život ohrozujúce.
• Neurologické udalosti
  U niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť neurologické príhody. Medzi tieto udalosti patrí encefalopatia (poranenie a porucha mozgu), zmätenosť, ťažkosti s rozprávaním, nepokoj, záchvaty, ospalosť, zmenený stav vedomia a strata rovnováhy.
• Neutropénia a anémia
  U niektorých pacientov sa môže vyvinúť neutropénia alebo nízky počet bielych krviniek. Podobne sa môže v dôsledku tejto terapie objaviť aj anémia alebo nízky počet červených krviniek.
  .
  Našťastie väčšina týchto vedľajších účinkov zvyčajne zmizne sama o sebe alebo sa dá zvládnuť pomocou liekov.

Aká účinná je terapia T bunkami CAR?

CAR T-bunková terapia na liečbu lymfóm a iné rakoviny krvi preukázali sľubné výsledky. Od liečby CAR T-bunkami sa u mnohých pacientov, u ktorých predtým došlo k relapsu krvné nádory mali sľubné výsledky a žiadny dôkaz rakoviny. Pomohla tiež pri rehabilitácii pacientov, ktorí predtým nereagovali na väčšinu tradičných terapií rakoviny.

Na overenie účinnosti tejto liečby sú však potrebné dlhodobejšie štúdie pre väčšiu populáciu pacientov. Rozsiahle experimenty by tiež pomohli pri určovaní pravdepodobnosti vedľajších účinkov a správnych spôsobov ich riešenia.

Koľko stojí terapia CAR T-bunkami?

Čína je svetovým lídrom v terapii CAR-T bunkami a BMT. Doteraz prebieha viac ako 300 klinických štúdií CAR-T buniek. Čínska liečba CAR-T je najlacnejšia na svete. Pretože prípravok CAR-T buniek je teraz zadarmo! Pacienti musia platiť iba za ošetrenie a služby. Celkové náklady na liečbu budú okolo 60,000 80,000 - XNUMX XNUMX USD.

Prečítajte si tiež toto: CAR T bunková terapia v Indii 

Ako môžem užívať CAR T-bunkovú terapiu v Číne?

Pacient môže zavolať na číslo +91 96 1588 1588 alebo poslať e-mail na adresu cancerfax@gmail.com s podrobnosťami o pacientovi a lekárskymi správami a dohodneme sa na druhom posudku, pláne liečby a odhade nákladov.