2022 de abril: A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou Opdualag (nivolumab e relatlimab-rmbw), uma nova combinação de dose fixa de primeira classe de nivolumab e relatlimab administrado como uma única infusão intravenosa, para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos de idade ou mais com melanoma irressecável ou metastático. A aprovação é baseada no estudo RELATIVITY-047 Fase 2/3, que comparou Opdualag (n=355) com nivolumab sozinho (n=359) em uma população de 355 pacientes.
O ensaio atingiu seu objetivo primário, sobrevida livre de progressão (PFS) e Opdulag mais do que dobrou o PFS mediano quando comparado ao nivolumab monoterapia, 10.1 meses (Intervalo de Confiança de 95% [IC]: 6.4 a 15.7) versus 4.6 meses (IC de 95%: 3.4 a 5.6); (Taxa de Risco [HR] 0.75; IC 95%: 0.62 a 0.92, P= 0.0055).1 A Opdulag perfil de segurança foi semelhante ao relatado anteriormente para nivolumab.1,2 Não foram identificados novos eventos de segurança com a combinação em comparação com a monoterapia com nivolumab.1,2 Os eventos adversos relacionados a medicamentos de grau 3/4 foram de 18.9% no Opdulag braço em comparação com 9.7% no braço de nivolumab.2 Os eventos adversos relacionados ao medicamento que levaram à descontinuação foram de 14.6% no Opdulag braço em comparação com 6.7% no braço de nivolumab.2
“Desde a aprovação do primeiro inibidor do ponto de controle imunológico, há mais de 10 anos, vimos a imunoterapia, isoladamente ou em combinação, revolucionar o tratamento de pacientes com melanoma avançado”, disse F. Stephen Hodi, MD, diretor do Melanoma Center e o Centro de Imuno-Oncologia do Dana-Farber Cancer Institute.3 “A aprovação de hoje é particularmente significativa, pois introduz uma combinação inteiramente nova de duas imunoterapias que podem atuar juntas para ajudar a melhorar a resposta antitumoral, visando dois pontos de controle imunológico diferentes – LAG-3 e PD-1.”1,2
Opdulag está associado às seguintes advertências e precauções: reações adversas imunomediadas graves e fatais (IMARs), incluindo pneumonite, colite, hepatite, endocrinopatias, nefrite com disfunção renal, reações adversas dermatológicas, miocardite e outras reações adversas imunomediadas; reações relacionadas à infusão; complicações do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH); e toxicidade embriofetal.1 Consulte as Informações de segurança importantes abaixo.
“Embora tenhamos feito grandes progressos no tratamento do melanoma avançado na última década, estamos empenhados em expandir as opções de tratamento de imunoterapia dupla para estes pacientes”, disse Samit Hirawat, diretor médico de desenvolvimento global de medicamentos da Bristol Myers Squibb.3 “A inibição do LAG-3 com relatlimab, em uma combinação de dose fixa com nivolumab, representa uma nova abordagem de tratamento que se baseia em nosso legado de trazer opções inovadoras de imunoterapia aos pacientes. A aprovação de um novo medicamento que inclui nosso terceiro inibidor de checkpoint distinto marca um passo importante para oferecer aos pacientes mais opções além do tratamento em monoterapia”.
O gene de ativação linfocitária-3 (LAG-3) e a morte programada-1 (PD-1) são dois pontos de verificação imunológicos inibitórios distintos que são frequentemente coexpressos em linfócitos infiltrantes de tumor, contribuindo assim para a exaustão de células T mediada por tumor.2 A combinação de nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3) resulta em maior ativação de células T em comparação com a atividade de qualquer anticorpo sozinho.1 Relatlimab (em combinação com nivolumab) é o primeiro anticorpo bloqueador de LAG-3 a demonstrar um benefício em um estudo de Fase 3.1 É o terceiro inibidor de checkpoint (junto com anti-PD-1 e anti-CTLA-4) para Bristol Myers Squibb.
“A aprovação de hoje é uma notícia empolgante e oferece uma nova esperança para a comunidade de melanoma. A disponibilidade desta combinação de tratamento pode permitir que os pacientes se beneficiem potencialmente de uma nova imunoterapia dupla de primeira classe”, disse Michael Kaplan, presidente e CEO da Melanoma Research Alliance.
A dosagem aprovada pela FDA para pacientes adultos e pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais que pesam pelo menos 40 kg é 480 mg de nivolumab e 160 mg de relatlimab administrados por via intravenosa a cada quatro semanas.1 A dosagem recomendada para pacientes pediátricos com 12 anos de idade ou mais que pesem menos de 40 kg e pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade não foi estabelecida.1
Esta aplicação foi aprovada no âmbito do programa piloto Real-Time Oncology Review (RTOR) da FDA, que visa garantir que tratamentos seguros e eficazes estejam disponíveis para os pacientes o mais cedo possível.4 A revisão também foi realizada sob a iniciativa do Projeto Orbis da FDA, que permitiu a revisão simultânea pelas autoridades de saúde da Austrália, Brasil e Suíça, onde o pedido permanece em análise.
Sobre RELATIVIDADE-047
O RELATIVITY-047 é um estudo global, randomizado, duplo-cego de Fase 2/3 que avalia a combinação de dose fixa de nivolumabe e relatlimabe versus nivolumabe sozinho em pacientes com melanoma metastático ou irressecável não tratado anteriormente.1,2 O estudo excluiu pacientes com doença autoimune ativa, condições médicas que requerem tratamento sistêmico com doses moderadas ou altas de corticosteroides ou medicamentos imunossupressores, melanoma uveal e metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas ou não tratadas.1 O endpoint primário do estudo é a sobrevida livre de progressão (PFS) determinada por Blinded Independent Central Review (BICR) usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1).1 Os desfechos secundários são a sobrevida global (OS) e a taxa de resposta objetiva (ORR).1 Um total de 714 pacientes foram randomizados 1:1 para receber uma combinação de dose fixa de nivolumab (480 mg) e relatlimab (160 mg) ou nivolumab (480 mg) por infusão intravenosa a cada quatro semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.1
Selecione o perfil de segurança de RELATIVITY-047
Reações adversas que levam à descontinuação permanente de Opdulag ocorreu em 18% dos pacientes.1Opdulag foi interrompido devido a uma reação adversa em 43% dos pacientes.1 Reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes tratados com Opdulag.1 As reações adversas graves mais frequentes (≥1%) foram insuficiência adrenal (1.4%), anemia (1.4%), colite (1.4%), pneumonia (1.4%), infarto agudo do miocárdio (1.1%), dor nas costas (1.1% ), diarreia (1.1%), miocardite (1.1%) e pneumonite (1.1%).1 Reações adversas fatais ocorreram em três (0.8%) pacientes tratados com Opdulag e incluiu linfo-histiocitose hemofagocítica, edema agudo do pulmão e pneumonite.1 As reações adversas mais comuns (≥20%) foram dor musculoesquelética (45%), fadiga (39%), erupção cutânea (28%), prurido (25%) e diarreia (24%).1 A Opdulag perfil de segurança foi semelhante ao relatado anteriormente para nivolumab.1,2 Não foram identificados novos eventos de segurança com a combinação em comparação com a monoterapia com nivolumab.1,2 Os eventos adversos relacionados a medicamentos de grau 3/4 foram de 18.9% no Opdulag braço em comparação com 9.7% no braço de nivolumab.2 Os eventos adversos relacionados ao medicamento que levaram à descontinuação foram de 14.6% no Opdulag braço em comparação com 6.7% no braço de nivolumab.2
Sobre melanoma
O melanoma é uma forma de câncer de pele caracterizada pelo crescimento descontrolado de células produtoras de pigmento (melanócitos) localizadas na pele.5 O melanoma metastático é a forma mais mortal da doença e ocorre quando o câncer se espalha além da superfície da pele para outros órgãos.5,6 A incidência de melanoma tem aumentado constantemente nos últimos 30 anos.5,6 Nos Estados Unidos, estima-se para 99,780 aproximadamente 7,650 novos diagnósticos de melanoma e cerca de 2022 mortes relacionadas.5 O melanoma pode ser tratado principalmente quando detectado em seus estágios iniciais; no entanto, as taxas de sobrevivência podem diminuir à medida que a doença progride.6
INDICAÇÃO OPDUALAG
Opdulag TM (nivolumab e relatlimab-rmbw) é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos de idade ou mais com melanoma metastático ou irressecável.
OPDUALAG INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA IMPORTANTES
Reações adversas imunomediadas graves e fatais
As reações adversas imunomediadas (IMARs) listadas aqui podem não incluir todas as possíveis reações adversas imunomediadas graves e fatais.
IMARs que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer sistema orgânico ou tecido. IMARs podem ocorrer a qualquer momento após o início do tratamento com anticorpos bloqueadores de LAG-3 e PD-1/PD-L1. Embora os IMARs geralmente se manifestem durante o tratamento, eles também podem ocorrer após a descontinuação do Opdualag. A identificação precoce e o gerenciamento de IMARs são essenciais para garantir o uso seguro. Monitore os pacientes de perto quanto a sintomas e sinais que possam ser manifestações clínicas de IMARs subjacentes. Avalie a química clínica, incluindo enzimas hepáticas, creatinina e função da tireoide no início e periodicamente durante o tratamento. Em casos de suspeita de IMARs, inicie a investigação apropriada para excluir etiologias alternativas, incluindo infecção. Instituir a gestão médica prontamente, incluindo consultas especializadas, conforme apropriado.
Suspenda ou descontinue permanentemente o Opdualag dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Dosagem e Administração nas Informações Completas de Prescrição). Em geral, se Opdualag necessitar de interrupção ou descontinuação, administrar corticoterapia sistêmica (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) até melhora para Grau 1 ou menos. Após a melhora para Grau 1 ou inferior, inicie a redução gradual do corticosteróide e continue a diminuir durante pelo menos 1 mês. Considerar a administração de outros imunossupressores sistêmicos em pacientes cujos IMARs não são controlados com terapia com corticosteroides. Diretrizes de gerenciamento de toxicidade para reações adversas que não requerem necessariamente esteróides sistêmicos (por exemplo, endocrinopatias e reações dermatológicas) são discutidas abaixo.
Pneumonite Imunomediada
Opdualag pode causar pneumonite imunomediada, que pode ser fatal. Em pacientes tratados com outros anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1, a incidência de pneumonite é maior em pacientes que receberam radiação torácica prévia. Pneumonite imunomediada ocorreu em 3.7% (13/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 3 (0.6%) e Grau 2 (2.3%). Pneumonite levou à descontinuação permanente de Opdualag em 0.8% e retenção de Opdualag em 1.4% dos pacientes.
Colite Imunomediada
Opdualag pode causar colite imunomediada, definida como a necessidade de uso de corticosteróides e sem etiologia alternativa clara. Um sintoma comum incluído na definição de colite foi a diarreia. Infecção/reativação por citomegalovírus foi relatada em pacientes com colite imunomediada refratária a corticosteroides. Em casos de colite refratária a corticosteróides, considere repetir a investigação infecciosa para excluir etiologias alternativas.
Diarreia ou colite imunomediadas ocorreram em 7% (24/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 3 (1.1%) e Grau 2 (4.5%). A colite levou à descontinuação permanente do Opdualag em 2% e à suspensão do Opdualag em 2.8% dos pacientes.
Hepatite imunomediada
Opdualag pode causar hepatite imunomediada, definida como exigindo o uso de corticosteróides e sem etiologia alternativa clara.
Hepatite imunomediada ocorreu em 6% (20/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 4 (0.6%), Grau 3 (3.4%) e Grau 2 (1.4%). A hepatite levou à descontinuação permanente do Opdualag em 1.7% e à suspensão do Opdualag em 2.3% dos pacientes.
Endocrinopatias Imunomediadas
Opdualag pode causar insuficiência adrenal primária ou secundária, hipofisite, distúrbios da tireoide e diabetes mellitus tipo 1, que pode estar presente na cetoacidose diabética. Suspender ou descontinuar permanentemente o Opdualag dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Dosagem e administração nas informações completas de prescrição anexas).
Para insuficiência adrenal Grau 2 ou superior, inicie tratamento sintomático, incluindo reposição hormonal conforme clinicamente indicado. Em doentes a receber Opdualag, ocorreu insuficiência suprarrenal em 4.2% (15/355) dos doentes a receber Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 3 (1.4%) e Grau 2 (2.5%). A insuficiência adrenal levou à descontinuação permanente de Opdualag em 1.1% e retenção de Opdualag em 0.8% dos pacientes.
A hipofisite pode apresentar sintomas agudos associados ao efeito de massa, como cefaleia, fotofobia ou defeitos no campo visual. A hipofisite pode causar hipopituitarismo; iniciar a reposição hormonal conforme indicação clínica. Hipofisite ocorreu em 2.5% (9/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 3 (0.3%) e Grau 2 (1.4%). A hipofisite levou à descontinuação permanente do Opdualag em 0.3% e à suspensão do Opdualag em 0.6% dos pacientes.
A tireoidite pode apresentar-se com ou sem endocrinopatia. O hipotireoidismo pode seguir-se ao hipertireoidismo; iniciar reposição hormonal ou tratamento médico conforme indicação clínica. A tireoidite ocorreu em 2.8% (10/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 2 (1.1%). A tireoidite não levou à descontinuação permanente de Opdualag. A tireoidite levou à retenção de Opdualag em 0.3% dos pacientes. Ocorreu hipertireoidismo em 6% (22/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 2 (1.4%). O hipertireoidismo não levou à descontinuação permanente de Opdualag. O hipertireoidismo levou à retenção de Opdualag em 0.3% dos pacientes. Hipotireoidismo ocorreu em 17% (59/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 2 (11%). O hipotireoidismo levou à descontinuação permanente do Opdualag em 0.3% e à suspensão do Opdualag em 2.5% dos pacientes.
Monitorar pacientes para hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes; iniciar o tratamento com insulina conforme clinicamente indicado. Diabetes ocorreu em 0.3% (1/355) dos pacientes que receberam Opdualag, uma reação adversa de Grau 3 (0.3%) e nenhum caso de cetoacidose diabética. A diabetes não levou à descontinuação ou suspensão permanente de Opdualag em nenhum doente.
Nefrite Imunomediada com Disfunção Renal
Opdualag pode causar nefrite imunomediada, que é definida como a necessidade de uso de esteróides e sem etiologia clara. Em pacientes recebendo Opdualag, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreram em 2% (7/355) dos pacientes, incluindo reações adversas de Grau 3 (1.1%) e Grau 2 (0.8%). Nefrite imunomediada e disfunção renal levaram à descontinuação permanente de Opdualag em 0.8% e retenção de Opdualag em 0.6% dos pacientes.
Suspenda ou descontinue permanentemente o Opdualag dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Dosagem e Administração nas Informações Completas de Prescrição).
Reações adversas dermatológicas imunomediadas
Opdualag pode causar erupção cutânea ou dermatite imunomediada, definida como exigindo o uso de esteróides e sem etiologia alternativa clara. Dermatite esfoliativa, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos ocorreram com anticorpos bloqueadores de PD-1/L-1. Emolientes tópicos e/ou corticosteroides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não esfoliativas leves a moderadas.
Suspenda ou descontinue permanentemente o Opdualag dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Dosagem e Administração nas Informações Completas de Prescrição).
Erupção cutânea imunomediada ocorreu em 9% (33/355) dos pacientes, incluindo reações adversas de Grau 3 (0.6%) e Grau 2 (3.4%). A erupção imunomediada não levou à descontinuação permanente de Opdualag. A erupção imunomediada levou à suspensão de Opdualag em 1.4% dos pacientes.
Miocardite imunomediada
Opdualag pode causar miocardite imunomediada, que é definida como a necessidade de uso de esteróides e nenhuma etiologia alternativa clara. O diagnóstico de miocardite imunomediada requer um alto índice de suspeição. Pacientes com sintomas cardíacos ou cardiopulmonares devem ser avaliados quanto a potencial miocardite. Se houver suspeita de miocardite, suspender a dose, iniciar prontamente esteróides em altas doses (prednisona ou metilprednisolona 1 a 2 mg/kg/dia) e agendar imediatamente uma consulta de cardiologia com investigação diagnóstica. Se clinicamente confirmado, descontinuar permanentemente Opdualag para miocardite de Grau 2-4.
A miocardite ocorreu em 1.7% (6/355) dos pacientes que receberam Opdualag, incluindo reações adversas de Grau 3 (0.6%) e Grau 2 (1.1%). A miocardite levou à descontinuação permanente do Opdualag em 1.7% dos pacientes.
Outras reações adversas imunomediadas
Os seguintes IMARs clinicamente significativos ocorreram com uma incidência de <1% (salvo indicação em contrário) em pacientes que receberam Opdualag ou foram relatados com o uso de outros anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Casos graves ou fatais foram relatados para algumas destas reações adversas: Ccardíaco/vascular: pericardite, vasculite; Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastênica/miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain-Barré, paresia nervosa, neuropatia autoimune; Ocular: uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares podem ocorrer. Alguns casos podem estar associados ao descolamento de retina. Vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira, podem ocorrer. Se a uveíte ocorrer em combinação com outros IMARs, considere uma síndrome do tipo Vogt-Koyanagi-Harada, pois isso pode exigir tratamento com esteróides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão; Gastrointestinal: pancreatite incluindo aumentos nos níveis séricos de amilase e lipase, gastrite, duodenite; Tecido musculoesquelético e conjuntivo: miosite/polimiosite, rabdomiólise (e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal), artrite, polimialgia reumática; Endócrino: hipoparatireoidismo; Outro (Hematológico/Imunológico): anemia hemolítica, anemia aplástica, linfo-histiocitose hemofagocítica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrotizante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), sarcoidose, púrpura trombocitopênica imune, rejeição de transplante de órgãos sólidos.
Reações Relacionadas à Infusão
Opdualag pode causar reações graves relacionadas à infusão. Descontinuar Opdualag em pacientes com reações graves ou com risco de vida relacionadas à infusão. Interrompa ou diminua a velocidade de infusão em pacientes com reações leves a moderadas relacionadas à infusão. Em doentes que receberam Opdualag como perfusão intravenosa de 60 minutos, ocorreram reações relacionadas com a perfusão em 7% (23/355) dos doentes.
Complicações do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH)
Complicações fatais e outras complicações graves podem ocorrer em pacientes que recebem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) antes ou depois de serem tratados com um anticorpo bloqueador do receptor PD-1/PD-L1. As complicações relacionadas ao transplante incluem doença hiperaguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), GVHD aguda, GVHD crônica, doença veno-oclusiva hepática após condicionamento de intensidade reduzida e síndrome febril que requer esteróides (sem causa infecciosa identificada). Essas complicações podem ocorrer apesar da terapia interveniente entre o bloqueio PD-1/PD-L1 e o TCTH alogênico.
Acompanhe os pacientes de perto para evidências de complicações relacionadas ao transplante e intervenha prontamente. Considere o benefício versus os riscos do tratamento com um anticorpo bloqueador do receptor PD-1/PD-L1 antes ou após um TCTH alogênico.
Toxicidade embrião-fetal
Com base em seu mecanismo de ação e dados de estudos em animais, Opdualag pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhar as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a utilizarem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Opdualag durante pelo menos 5 meses após a última dose de Opdualag.
Lactação
Não existem dados sobre a presença de Opdualag no leite humano, os efeitos na criança amamentada ou o efeito na produção de leite. Como o nivolumab e o relatlimab podem ser excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em uma criança amamentada, aconselhe as pacientes a não amamentar durante o tratamento com Opdualag e por pelo menos 5 meses após a última dose.
Reações adversas graves
No Relativity-047, a reação adversa fatal ocorreu em 3 (0.8%) pacientes que foram tratados com Opdualag; estes incluíram linfo-histiocitose hemofagocítica, edema agudo do pulmão e pneumonite. Reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes tratados com Opdualag. As reações adversas graves mais frequentes relatadas em ≥1% dos pacientes tratados com Opdualag foram insuficiência adrenal (1.4%), anemia (1.4%), colite (1.4%), pneumonia (1.4%), infarto agudo do miocárdio (1.1%), dor nas costas (1.1%), diarreia (1.1%), miocardite (1.1%) e pneumonite (1.1%).
Reações Adversas Comuns e Anormalidades Laboratoriais
As reações adversas mais comuns relatadas em ≥20% dos pacientes tratados com Opdualag foram dor musculoesquelética (45%), fadiga (39%), erupção cutânea (28%), prurido (25%) e diarreia (24%).
As anormalidades laboratoriais mais comuns que ocorreram em ≥20% dos pacientes tratados com Opdualag foram hemoglobina diminuída (37%), linfócitos diminuídos (32%), AST aumentada (30%), ALT aumentada (26%) e sódio diminuído (24). %).
Consulte as informações completas de prescrição dos EUA para Opdualag.
INDICAÇÕES OPDIVO + YERVOY
OPDIVO® (nivolumabe), como agente único, é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático.
OPDIVO® (nivolumabe), em combinação com YERVOY® (ipilimumabe), é indicado para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático.
OPDIVO + YERVOY INFORMAÇÕES IMPORTANTES DE SEGURANÇA
Reações adversas imunomediadas graves e fatais
As reações adversas imunomediadas listadas aqui podem não incluir todas as possíveis reações adversas imunomediadas graves e fatais.
As reações adversas imunomediadas, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer sistema orgânico ou tecido. Embora as reações adversas imunomediadas geralmente se manifestem durante o tratamento, também podem ocorrer após a descontinuação de OPDIVO ou YERVOY. A identificação e gestão precoces são essenciais para garantir o uso seguro de OPDIVO e YERVOY. Monitore os sinais e sintomas que podem ser manifestações clínicas de reações adversas imunomediadas subjacentes. Avalie análises químicas clínicas, incluindo enzimas hepáticas, creatinina, nível de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e função tireoidiana no início do estudo e periodicamente durante o tratamento com OPDIVO e antes de cada dose de YERVOY. Em casos de suspeita de reações adversas imunomediadas, inicie a investigação apropriada para excluir etiologias alternativas, incluindo infecção. Institua o gerenciamento médico imediatamente, incluindo consulta especializada, conforme apropriado.
Reter ou descontinuar permanentemente OPDIVO e YERVOY dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Posologia e administração nas Informações completas de prescrição que o acompanham). Em geral, se a interrupção ou descontinuação de OPDIVO ou YERVOY for necessária, administrar corticoterapia sistêmica (1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente) até melhora para Grau 1 ou menos. Após melhora para Grau 1 ou menos, inicie a redução gradual dos corticosteroides e continue diminuindo ao longo de pelo menos 1 mês. Considere a administração de outros imunossupressores sistêmicos em pacientes cujas reações adversas imunomediadas não são controladas com corticoterapia. As diretrizes de gerenciamento de toxicidade para reações adversas que não requerem necessariamente esteróides sistêmicos (por exemplo, endocrinopatias e reações dermatológicas) são discutidas abaixo.
Pneumonite Imunomediada
OPDIVO e YERVOY podem causar pneumonite imunomediada. A incidência de pneumonite é maior em pacientes que receberam radiação torácica prévia. Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, pneumonite imunomediada ocorreu em 3.1% (61/1994) dos pacientes, incluindo Grau 4 (<0.1%), Grau 3 (0.9%) e Grau 2 (2.1%).
Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, pneumonite imunomediada ocorreu em 7% (31/456) dos pacientes, incluindo Grau 4 (0.2%), Grau 3 (2.0%) e Grau 2 (4.4%).
Colite Imunomediada
OPDIVO e YERVOY podem causar colite imunomediada, que pode ser fatal. Um sintoma comum incluído na definição de colite foi a diarreia. Infecção/reativação por citomegalovírus (CMV) foi relatada em pacientes com colite imunomediada refratária a corticosteroides. Em casos de colite refratária a corticosteróides, considere repetir a investigação infecciosa para excluir etiologias alternativas. Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, colite imunomediada ocorreu em 2.9% (58/1994) dos pacientes, incluindo Grau 3 (1.7%) e Grau 2 (1%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, ocorreu colite imunomediada em 25% (115/456) dos pacientes, incluindo grau 4 (0.4%), grau 3 (14%) e grau 2 (8%).
Hepatite e hepatotoxicidade imunomediada
OPDIVO e YERVOY podem causar hepatite imunomediada. Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, hepatite imunomediada ocorreu em 1.8% (35/1994) dos pacientes, incluindo Grau 4 (0.2%), Grau 3 (1.3%) e Grau 2 (0.4%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, hepatite imunomediada ocorreu em 15% (70/456) dos pacientes, incluindo Grau 4 (2.4%), Grau 3 (11%) e Grau 2 (1.8%).
Endocrinopatias Imunomediadas
OPDIVO e YERVOY podem causar insuficiência adrenal primária ou secundária, hipofisite imunomediada, distúrbios da tireoide imunomediada e diabetes mellitus tipo 1, que pode se manifestar com cetoacidose diabética. Retenha OPDIVO e YERVOY dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Posologia e administração nas Informações completas de prescrição que o acompanham). Para insuficiência adrenal de Grau 2 ou superior, inicie o tratamento sintomático, incluindo reposição hormonal, conforme clinicamente indicado. A hipofisite pode se manifestar com sintomas agudos associados ao efeito de massa, como cefaleia, fotofobia ou defeitos no campo visual. A hipofisite pode causar hipopituitarismo; iniciar a reposição hormonal conforme indicação clínica. A tireoidite pode se manifestar com ou sem endocrinopatia. O hipotireoidismo pode ocorrer após o hipertireoidismo; iniciar reposição hormonal ou tratamento médico conforme indicação clínica. Monitore os pacientes quanto à hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes; iniciar o tratamento com insulina conforme clinicamente indicado.
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, ocorreu insuficiência adrenal em 1% (20/1994), incluindo Grau 3 (0.4%) e Grau 2 (0.6%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas , a insuficiência adrenal ocorreu em 8% (35/456), incluindo Grau 4 (0.2%), Grau 3 (2.4%) e Grau 2 (4.2%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, ocorreu insuficiência adrenal em 8% (35/456), incluindo Grau 4 (0.2%), Grau 3 (2.4%) e Grau 2 (4.2). %).
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, hipofisite ocorreu em 0.6% (12/1994) dos pacientes, incluindo Grau 3 (0.2%) e Grau 2 (0.3%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, ocorreu hipofisite em 9% (42/456), incluindo Grau 3 (2.4%) e Grau 2 (6%).
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, a tireoidite ocorreu em 0.6% (12/1994) dos pacientes, incluindo grau 2 (0.2%).
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, o hipertireoidismo ocorreu em 2.7% (54/1994) dos pacientes, incluindo Grau 3 (<0.1%) e Grau 2 (1.2%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, o hipertireoidismo ocorreu em 9% (42/456) dos pacientes, incluindo Grau 3 (0.9%) e Grau 2 (4.2%).
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, o hipotireoidismo ocorreu em 8% (163/1994) dos pacientes, incluindo Grau 3 (0.2%) e Grau 2 (4.8%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, ocorreu hipotireoidismo em 20% (91/456) dos pacientes, incluindo grau 3 (0.4%) e grau 2 (11%).
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, o diabetes ocorreu em 0.9% (17/1994) dos pacientes, incluindo Grau 3 (0.4%) e Grau 2 (0.3%), e 2 casos de cetoacidose diabética.
Nefrite Imunomediada com Disfunção Renal
OPDIVO e YERVOY podem causar nefrite imunomediada. Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia, nefrite imunomediada e disfunção renal ocorreram em 1.2% (23/1994) dos pacientes, incluindo Grau 4 (<0.1%), Grau 3 (0.5%) e Grau 2 (0.6%).
Reações adversas dermatológicas imunomediadas
OPDIVO pode causar erupção cutânea imunomediada ou dermatite. Dermatite esfoliativa, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET) e erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ocorreu com anticorpos bloqueadores de PD-1 / PD-L1. Emolientes tópicos e / ou corticosteroides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não esfoliativas leves a moderadas.
YERVOY pode causar erupção cutânea ou dermatite imunomediada, incluindo dermatite bolhosa e esfoliativa, SSJ, TEN e DRESS. Emolientes tópicos e/ou corticosteroides tópicos podem ser adequados para tratar erupções cutâneas não bolhosas/esfoliativas leves a moderadas.
Reter ou descontinuar permanentemente OPDIVO e YERVOY dependendo da gravidade (consulte a seção 2 Posologia e administração nas Informações completas de prescrição que o acompanham).
Em doentes a receber OPDIVO em monoterapia, ocorreu erupção cutânea imunomediada em 9% (171/1994) dos doentes, incluindo Grau 3 (1.1%) e Grau 2 (2.2%). Em pacientes recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, erupção cutânea imunomediada ocorreu em 28% (127/456) dos pacientes, incluindo Grau 3 (4.8%) e Grau 2 (10%).
Outras reações adversas imunomediadas
As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram com uma incidência de <1% (salvo indicação em contrário) em pacientes que receberam OPDIVO em monoterapia ou OPDIVO em combinação com YERVOY ou foram relatados com o uso de outros bloqueadores de PD-1/PD-L1 anticorpos. Foram notificados casos graves ou fatais de algumas destas reações adversas: cardíaca/vascular: miocardite, pericardite, vasculite; sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastênica/miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain-Barré, paresia nervosa, neuropatia autoimune; ocular: uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares podem ocorrer; gastrointestinal: pancreatite para incluir aumentos nos níveis séricos de amilase e lipase, gastrite, duodenite; tecido musculoesquelético e conjuntivo: miosite/polimiosite, rabdomiólise e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite, polimialgia reumática; endócrino: hipoparatireoidismo; outro (hematológico/imune): anemia hemolítica, anemia aplástica, linfohistiocitose hemofagocítica (HLH), síndrome da resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocítica (linfadenite de Kikuchi), sarcoidose, púrpura trombocitopênica imune, rejeição de transplante de órgão sólido.
Além das reações adversas imunomediadas listadas acima, em ensaios clínicos de YERVOY em monoterapia ou em combinação com OPDIVO, as seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas, algumas com desfecho fatal, ocorreram em <1% dos pacientes, salvo especificação em contrário: sistema nervoso: neuropatia autoimune (2%), síndrome miastênica/miastenia gravis, disfunção motora; cardiovascular: angiopatia, arterite temporal; ocular: blefarite, episclerite, miosite orbital, esclerite; gastrointestinal: pancreatite (1.3%); outro (hematológico/imune): conjuntivite, citopenias (2.5%), eosinofilia (2.1%), eritema multiforme, vasculite de hipersensibilidade, hipoacusia neurossensorial, psoríase.
Alguns casos de IMAR ocular podem estar associados ao descolamento de retina. Vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira, podem ocorrer. Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, considere uma síndrome semelhante a Vogt-Koyanagi-Harada, que foi observada em pacientes recebendo OPDIVO e YERVOY, pois pode exigir tratamento com corticosteroides sistêmicos para reduzir o risco de visão permanente perda.
Reações Relacionadas à Infusão
OPDIVO e YERVOY podem causar reações graves relacionadas à infusão. Descontinuar OPDIVO e YERVOY em pacientes com reações relacionadas à infusão graves (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Interrompa ou diminua a velocidade de infusão em pacientes com reações leves (Grau 1) ou moderadas (Grau 2) relacionadas à infusão.
Em pacientes recebendo OPDIVO em monoterapia como infusão de 60 minutos, reações relacionadas à infusão ocorreram em 6.4% (127/1994) dos pacientes. Em um estudo separado no qual os pacientes receberam monoterapia com OPDIVO como uma infusão de 60 minutos ou uma infusão de 30 minutos, as reações relacionadas à infusão ocorreram em 2.2% (8/368) e 2.7% (10/369) dos pacientes, respectivamente. Além disso, 0.5% (2/368) e 1.4% (5/369) dos pacientes, respectivamente, apresentaram reações adversas dentro de 48 horas após a infusão que levaram ao atraso da dose, descontinuação permanente ou suspensão de OPDIVO.
Em pacientes com melanoma recebendo OPDIVO 1 mg/kg com YERVOY 3 mg/kg a cada 3 semanas, ocorreram reações relacionadas à infusão em 2.5% (10/407) dos pacientes.
Complicações do transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas
Complicações fatais e outras complicações graves podem ocorrer em pacientes que recebem transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH) antes ou depois de serem tratados com OPDIVO ou YERVOY. As complicações relacionadas ao transplante incluem doença hiperaguda do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), GVHD aguda, GVHD crônica, doença veno-oclusiva hepática (VOD) após condicionamento de intensidade reduzida e síndrome febril que requer esteróide (sem uma causa infecciosa identificada) Essas complicações podem ocorrer apesar da terapia intermediária entre OPDIVO ou YERVOY e o TCTH alogênico.
Siga os pacientes de perto em busca de evidências de complicações relacionadas ao transplante e intervenha imediatamente. Considere o benefício versus os riscos do tratamento com OPDIVO e YERVOY antes ou após um TCTH alogênico.
Toxicidade embrião-fetal
Com base no seu mecanismo de ação e nos resultados de estudos em animais, OPDIVO e YERVOY podem causar danos fetais quando administrados a mulheres grávidas. É provável que os efeitos de YERVOY sejam maiores durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com OPDIVO e YERVOY e por pelo menos 5 meses após a última dose.
Aumento da mortalidade em pacientes com mieloma múltiplo quando OPDIVO é adicionado a um análogo da talidomida e dexametasona
Em ensaios clínicos randomizados em pacientes com mieloma múltiplo, a adição de OPDIVO a um análogo da talidomida mais dexametasona resultou em aumento da mortalidade. O tratamento de pacientes com mieloma múltiplo com um anticorpo bloqueador PD-1 ou PD-L1 em combinação com um análogo da talidomida mais dexametasona não é recomendado fora dos ensaios clínicos controlados.
Lactação
Não existem dados sobre a presença de OPDIVO ou YERVOY no leite humano, os efeitos na criança amamentada ou os efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento e por 5 meses após a última dose.
Reações adversas graves
No Checkmate 037, reações adversas graves ocorreram em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO (n=268). Reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 42% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas medicamentosas de Grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em 2% a <5% dos pacientes que receberam OPDIVO foram dor abdominal, hiponatremia, aumento da aspartato aminotransferase e aumento da lipase. No Checkmate 066, reações adversas graves ocorreram em 36% dos pacientes que receberam OPDIVO (n=206). Reações adversas de grau 3 e 4 ocorreram em 41% dos pacientes que receberam OPDIVO. As reações adversas de Grau 3 e 4 mais frequentes relatadas em ≥2% dos pacientes que receberam OPDIVO foram aumento da gama-glutamiltransferase (3.9%) e diarreia (3.4%). No Checkmate 067, reações adversas graves (74% e 44%), reações adversas que levaram à descontinuação permanente (47% e 18%) ou a atrasos na dosagem (58% e 36%) e reações adversas de grau 3 ou 4 (72% e 51%) ocorreram mais frequentemente no braço OPDIVO mais YERVOY (n=313) em relação ao braço OPDIVO (n=313). As reações adversas graves mais frequentes (≥10%) no braço OPDIVO mais YERVOY e no braço OPDIVO, respectivamente, foram diarreia (13% e 2.2%), colite (10% e 1.9%) e pirexia (10% e 1.0%). %).
Reações adversas comuns
No Checkmate 037, a reação adversa mais comum (≥20%) relatada com OPDIVO (n=268) foi erupção cutânea (21%). No Checkmate 066, as reações adversas mais comuns (≥20%) relatadas com OPDIVO (n=206) vs dacarbazina (n=205) foram fadiga (49% vs 39%), dor musculoesquelética (32% vs 25%), erupção cutânea (28% vs 12%) e prurido (23% vs 12%). No Checkmate 067, as reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO mais YERVOY (n=313) foram fadiga (62%), diarreia (54%), erupção cutânea (53%), náusea (44%), pirexia (40%), prurido (39%), dor musculoesquelética (32%), vômitos (31%), diminuição do apetite (29%), tosse (27%), dor de cabeça (26%), dispneia (24%), infecção do trato respiratório superior (23%), artralgia (21%) e aumento das transaminases (25%). No Checkmate 067, as reações adversas mais comuns (≥20%) no braço OPDIVO (n=313) foram fadiga (59%), erupção cutânea (40%), dor musculoesquelética (42%), diarreia (36%), náusea (30%), tosse (28%), prurido (27%), infecção do trato respiratório superior (22%), diminuição do apetite (22%), dor de cabeça (22%), constipação (21%), artralgia (21%) , e vômitos (20%).
Consulte as informações completas de prescrição dos EUA para OPDIVO e YERVOY.
Bristol Myers Squibb: criando um futuro melhor para pessoas com câncer
A Bristol Myers Squibb é inspirada por uma única visão - transformar a vida dos pacientes por meio da ciência. O objetivo da pesquisa de câncer da empresa é entregar medicamentos que ofereçam a cada paciente uma vida melhor e mais saudável e que possibilitem a cura. Com base em um legado em uma ampla gama de cânceres que mudaram as expectativas de sobrevivência de muitos, os pesquisadores da Bristol Myers Squibb estão explorando novas fronteiras na medicina personalizada e, por meio de plataformas digitais inovadoras, estão transformando dados em percepções que aprimoram seu foco. Profundo conhecimento científico, recursos de ponta e plataformas de descoberta permitem que a empresa olhe para o câncer de todos os ângulos. O câncer pode ter um controle implacável em muitas partes da vida de um paciente, e a Bristol Myers Squibb está comprometida em tomar medidas para abordar todos os aspectos do tratamento, desde o diagnóstico até a sobrevivência. Porque, como líder no tratamento do câncer, a Bristol Myers Squibb está trabalhando para capacitar todas as pessoas com câncer a terem um futuro melhor.
Sobre o suporte de acesso ao paciente da Bristol Myers Squibb
A Bristol Myers Squibb continua comprometida em fornecer assistência para que pacientes com câncer que precisam de nossos medicamentos possam acessá-los e agilizar o tempo de terapia.
Suporte de acesso BMS®, o programa de acesso e reembolso de pacientes da Bristol Myers Squibb, foi projetado para ajudar os pacientes apropriados a iniciar e manter o acesso aos medicamentos BMS durante sua jornada de tratamento. O BMS Access Support oferece investigação de benefícios, assistência de autorização prévia, bem como assistência de co-pagamento para pacientes elegíveis e segurados comercialmente. Mais informações sobre nosso suporte de acesso e reembolso podem ser obtidas ligando para BMS Access Support pelo telefone 1-800-861-0048 ou visitando www.bmsaccesssupport.com.
Sobre a Bristol Myers Squibb e a Ono Pharmaceutical Collaboration
Em 2011, por meio de um acordo de colaboração com a Ono Pharmaceutical Co., a Bristol Myers Squibb expandiu seus direitos territoriais para desenvolver e comercializar Maravilhoso globalmente, exceto no Japão, Coreia do Sul e Taiwan, onde Ono detinha todos os direitos do complexo na época. Em 23 de julho de 2014, Ono e Bristol Myers Squibb expandiram ainda mais o acordo de colaboração estratégica das empresas para desenvolver e comercializar conjuntamente múltiplas imunoterapias – como agentes únicos e regimes combinados – para pacientes com câncer no Japão, Coreia do Sul e Taiwan.
Sobre Bristol Myers Squibb
A Bristol Myers Squibb é uma empresa biofarmacêutica global cuja missão é descobrir, desenvolver e fornecer medicamentos inovadores que ajudem os pacientes a superar doenças graves.
Celgene e Juno Therapeutics são subsidiárias integrais da Bristol-Myers Squibb Companhia. Em alguns países fora dos EUA, devido às leis locais, a Celgene e a Juno Therapeutics são referidas como Celgene, uma empresa Bristol Myers Squibb e Juno Therapeutics, uma empresa Bristol Myers Squibb.
Declaração cautelar sobre declarações prospectivas
Este comunicado à imprensa contém “declarações prospectivas” dentro do significado da Lei de Reforma de Litígios de Títulos Privados de 1995 em relação, entre outras coisas, à pesquisa, desenvolvimento e comercialização de produtos farmacêuticos. Todas as declarações que não são declarações de fatos históricos são, ou podem ser consideradas, declarações prospectivas. Tais declarações prospectivas são baseadas em expectativas e projeções atuais sobre nossos resultados financeiros, metas, planos e objetivos futuros e envolvem riscos, suposições e incertezas inerentes, incluindo fatores internos ou externos que podem atrasar, desviar ou alterar qualquer um deles nos próximos vários anos, que são difíceis de prever, podem estar além do nosso controle e podem fazer com que nossos resultados financeiros futuros, metas, planos e objetivos sejam substancialmente diferentes daqueles expressos ou implícitos nas declarações. Esses riscos, suposições, incertezas e outros fatores incluem, entre outros, se a OpdualagTM (nivolumab e relatlimab-rmbw) for comercialmente bem-sucedido para a indicação descrita neste comunicado à imprensa, quaisquer aprovações de marketing, se concedidas, podem ter limitações significativas em seu uso, e que a aprovação contínua de tal candidato a produto para tal indicação descrita neste press release liberação pode depender da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios confirmatórios. Nenhuma declaração prospectiva pode ser garantida. As declarações prospectivas contidas neste comunicado à imprensa devem ser avaliadas juntamente com os muitos riscos e incertezas que afetam os negócios e o mercado da Bristol Myers Squibb, particularmente aqueles identificados na declaração de advertência e na discussão dos fatores de risco no Relatório Anual da Bristol Myers Squibb no Formulário 10-K para o ano encerrado em 31 de dezembro de 2021, conforme atualizado por nossos Relatórios Trimestrais subsequentes no Formulário 10-Q, Relatórios Atuais no Formulário 8-K e outros arquivamentos na Securities and Exchange Commission. As declarações prospectivas incluídas neste documento são feitas apenas na data deste documento e, exceto conforme exigido pela lei aplicável, a Bristol Myers Squibb não assume nenhuma obrigação de atualizar ou revisar publicamente qualquer declaração prospectiva, seja como resultado de novas informações, eventos futuros, circunstâncias alteradas ou de outra forma.
Referências
- Opdulag Informações de prescrição. Opdulag Informações sobre o produto dos EUA. Última atualização: março de 2022. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
- Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab e nivolumab versus nivolumab em melanoma avançado não tratado. N Engl J Med. 2022; 386: 24-34.
- Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab mais ipilimumab ou nivolumab sozinho versus ipilimumab sozinho em melanoma avançado (CheckMate 067): resultados de 4 anos de um estudo multicêntrico, randomizado, de fase 3. Lanceta Oncol. 2018;19(11): 1480-1492.
- Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA. Programa Piloto de Revisão Oncológica em Tempo Real.
