Immunotherapie en kankerbehandeling
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
De prognose van gevorderde maagkanker is slecht, en minder dan 10-15% van de gemetastaseerde patiënten kan meer dan 2 jaar overleven. Trastuzumab en ramoluzumab voor tweedelijnsbehandeling van HER2-positieve maagkankerpatiënten kunnen de algehele overleving licht verbeteren. Omdat er veel voorbeelden zijn van mislukkingen van therapeutische medicijnen op het gebied van maagkanker, lijkt het erop dat deze medicijnen weinig succes hebben gehad. In deze uitdagende huidige status van geavanceerde maagkankerbehandeling, liet de Keynote-012-studie van professor Kei Muro en collega's aanvankelijk positieve resultaten zien, wat aangeeft dat PD-L1-remmers potentiële therapeutische waarde hebben bij gevorderde maagkanker.
De resultaten van het Keynote-012-onderzoek zijn verrassend
In de Keynote-012-studie ontvingen PD-L1-positieve patiënten met gevorderde maagkanker het anti-PD-1-antilichaam pembrolizumab tot ziekteprogressie of ondraaglijke bijwerkingen. De studie screende in totaal 162 patiënten met gevorderde maagkanker, van wie 65 (40%) positief waren voor PD-L1-expressie, en tenslotte werden 39 (24%) patiënten ingeschreven in deze internationale multicenter Fase 1B-studie. Opwindend ervoeren 17 van de 32 patiënten (53%) tumorregressie; 8 van de 36 (22%) patiënten met evalueerbare werkzaamheid hadden een bevestigde gedeeltelijke remissie. Dit remissiepercentage is consistent met de resultaten van immunotherapieonderzoeken bij andere kankers, met een mediane responstijd van 40 weken, en 4 van de 36 patiënten (11%) met ziekteremissie vertoonden geen ziekteprogressie op het moment van rapporteren. Zoals verwacht ondervonden 9 patiënten (23%) immuungerelateerde bijwerkingen. Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege immuungerelateerde bijwerkingen. Vergeleken met 11% tot 30% van de patiënten in de tweedelijns chemotherapie-studie, waren de resultaten zeer verrassend. Gezien het feit dat de overlevingsresultaten van recente internationale klinische onderzoeken naar maagkanker worden beïnvloed door regionale verschillen, hebben Kei Muro en collega's verder bewezen dat de overleving van Aziatische en niet-Aziatische patiënten in het Keynote-012-onderzoek vergelijkbaar is.
Kan de expressie van PD-L1 de werkzaamheid van immunotherapie voorspellen?
Keynote-012-testscreening maakt gebruik van immunohistochemie om de expressie van PD-L1 te detecteren. Patiënten met tumorcellen, immuuncellen of deze twee celmassa's moeten ten minste 1% van PD-L1 tot expressie brengen om in aanmerking te komen voor het onderzoek. De auteur heeft vervolgens de status van PD-L1 opnieuw beoordeeld met behulp van verschillende assays. De resultaten van de tweede test geven aan dat de expressie van PD-L1 in immuuncellen, niet in tumorcellen, verband houdt met de werkzaamheid van pembrolizumab bij maagkanker. Ten tweede hadden 8 van de 35 biopsiemonsters die konden worden geëvalueerd een negatief PD-L1-resultaat. Deze resultaten demonstreren de complexiteit van PD-L1-analyse in het algemeen, in het bijzonder de evaluatie van biomarkers voor maagkanker. Deze afwijking kan het gevolg zijn van dynamische veranderingen in PD-L1-expressie na behandeling, verschillen in evaluatiemethoden en heterogeniteit van maagkanker. Daarom is het onduidelijk of in eerdere klinische onderzoeken zonder biomarkerscreening, sommige patiënten met schijnbaar PD-L1-negatieve patiënten die anti-PD1-medicamenteuze behandeling kregen voor remissie van de ziekte, gerelateerd waren aan de heterogeniteit van biomarker-expressie, of dat er een echte correlatie is. tussen biomarkers en werkzaamheid. Verder onderzoek is nodig
De beste methode om PD-L1-expressie te evalueren en of het een echte en effectieve voorspellende biomarker is bij immunotherapie voor maagkanker. De auteurs rapporteren ook de voorlopige resultaten van interferon-gamma-genexpressie als een biomarker voor onafhankelijke voorspelling van primaire weefselletsels. Als dit resultaat wordt geverifieerd, kan het helpen om in de toekomst enkele immunohistochemie-gerelateerde problemen te voorkomen.
Kwesties waarover verder moet worden nagedacht
Natuurlijk heeft een kleine voorbeeldtest zoals Keynote-012 onvermijdelijk enkele problemen. Ten eerste is het onduidelijk of er een interactie is tussen de chemotherapie die in het verleden is ontvangen en de werkzaamheid van pembrolizumab. Hoewel sommige patiënten die reageerden alleen eerstelijns of minder chemotherapie hadden gekregen voorafgaand aan pembrolizumab, hadden de meeste (63%) patiënten die reageerden een tweedelijnsbehandeling of meer antitumortherapie gekregen. Bovendien is Keynote-012 een kleine steekproef van initiële klinische onderzoeken en kan het niet worden opgenomen bij de meeste patiënten met gevorderde maagkanker met een korte overleving, waardoor immuuntherapie-gerelateerde relatief trage responspercentages en incidentele onwaarheden kunnen ontstaan.
De resultaten van de vooruitgang zijn nauwelijks overtuigend. Verschillende lopende klinische onderzoeken proberen het optimale tijdvenster voor immunotherapie voor maagkankerpatiënten te bepalen. Ten tweede, hoewel in theorie patiënten met maagkanker met onstabiele microsomen geschikter zouden moeten zijn voor immunotherapie, en
In het Keynote-012-onderzoek reageerde slechts de helft van de patiënten met microsatellietinstabiliteit die werden behandeld met pembrolizumab. Dit subtype van maagkanker is goed voor 22% van de totale maagkankerpatiënten en verdient verder onderzoek. Ten slotte moeten de parameters die de positieve resultaten van deze klinische studie met immunotherapie voor maagkanker evalueren, ook zorgvuldig worden overwogen. Het percentage patiënten dat ziekteremissie ervoer in het Keynote-012-onderzoek was kleiner dan dat in het RAINBOW-onderzoek met paclitaxel en gecombineerd ramolizumab. In feite is de Keynote-012-test negatief vanuit een puur statistische definitie. Patiënten die op de behandeling reageerden, vertoonden geen significante verbetering in progressievrije overleving en algehele overleving. In de toekomst moeten lopende klinische onderzoeken ook aandacht besteden aan deze kwesties.
Klinische onderzoeken met betrekking tot anti-CTLA-4- en anti-PD-1-behandelingen zijn zeer succesvol geweest bij melanoom. Ter vergelijking: de resultaten van de Keynote-012-proef lijken enigszins optimistisch. Het jaarlijkse sterftecijfer van maagkanker wereldwijd is echter drie keer zo hoog als dat van maligne melanoom, dus de resultaten van deze studie zijn nog steeds erg belangrijk. Voor de meeste maagkankerpatiënten die geen effectieve behandelingen hebben, zijn de huidige bevindingen een opwindende eerste stap naar het bereiken van langdurige remissie van de ziekte. De afgelopen jaren blijft de populariteit van immunotherapie op het gebied van oncologie stijgen. Lancet Oncol publiceerde de voorlopige resultaten van de Keynote-012-studie ter evaluatie van de werkzaamheid van de PD-L1-remmer pembrolizumab bij patiënten met vergevorderde maagkanker op 3 mei, die veel aandacht trok. Professor Elizabeth C Smyth van het Royal Marsden Hospital in Engeland interpreteerde de studie, die ons wat gedachten en inspiratie kan brengen.
De prognose van gevorderde maagkanker is slecht, en minder dan 10-15% van de gemetastaseerde patiënten kan meer dan 2 jaar overleven. Trastuzumab en ramoluzumab voor tweedelijnsbehandeling van HER2-positieve maagkankerpatiënten kunnen de algehele overleving licht verbeteren. Omdat er veel voorbeelden zijn van mislukkingen van therapeutische medicijnen op het gebied van maagkanker, lijkt het erop dat deze medicijnen weinig succes hebben gehad. In deze uitdagende huidige status van geavanceerde maagkankerbehandeling, liet de Keynote-012-studie van professor Kei Muro en collega's aanvankelijk positieve resultaten zien, wat aangeeft dat PD-L1-remmers potentiële therapeutische waarde hebben bij gevorderde maagkanker.
De resultaten van het Keynote-012-onderzoek zijn verrassend
In de Keynote-012-studie ontvingen PD-L1-positieve patiënten met gevorderde maagkanker het anti-PD-1-antilichaam pembrolizumab tot ziekteprogressie of ondraaglijke bijwerkingen. De studie screende in totaal 162 patiënten met gevorderde maagkanker, van wie 65 (40%) positief waren voor PD-L1-expressie, en tenslotte werden 39 (24%) patiënten ingeschreven in deze internationale multicenter Fase 1B-studie. Opwindend ervoeren 17 van de 32 patiënten (53%) tumorregressie; 8 van de 36 (22%) patiënten met evalueerbare werkzaamheid hadden een bevestigde gedeeltelijke remissie. Dit remissiepercentage is consistent met de resultaten van immunotherapieonderzoeken bij andere kankers, met een mediane responstijd van 40 weken, en 4 van de 36 patiënten (11%) met ziekteremissie vertoonden geen ziekteprogressie op het moment van rapporteren. Zoals verwacht ondervonden 9 patiënten (23%) immuungerelateerde bijwerkingen. Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege immuungerelateerde bijwerkingen. Vergeleken met 11% tot 30% van de patiënten in de tweedelijns chemotherapie-studie, waren de resultaten zeer verrassend. Gezien het feit dat de overlevingsresultaten van recente internationale klinische onderzoeken naar maagkanker worden beïnvloed door regionale verschillen, hebben Kei Muro en collega's verder bewezen dat de overleving van Aziatische en niet-Aziatische patiënten in het Keynote-012-onderzoek vergelijkbaar is.
Kan de expressie van PD-L1 de werkzaamheid van immunotherapie voorspellen?
Keynote-012-testscreening maakt gebruik van immunohistochemie om de expressie van PD-L1 te detecteren. Patiënten met tumorcellen, immuuncellen of deze twee celmassa's moeten ten minste 1% van PD-L1 tot expressie brengen om in aanmerking te komen voor het onderzoek. De auteur heeft vervolgens de status van PD-L1 opnieuw beoordeeld met behulp van verschillende assays. De resultaten van de tweede test geven aan dat de expressie van PD-L1 in immuuncellen, niet in tumorcellen, verband houdt met de werkzaamheid van pembrolizumab bij maagkanker. Ten tweede hadden 8 van de 35 biopsiemonsters die konden worden geëvalueerd een negatief PD-L1-resultaat. Deze resultaten demonstreren de complexiteit van PD-L1-analyse in het algemeen, in het bijzonder de evaluatie van biomarkers voor maagkanker. Deze afwijking kan het gevolg zijn van dynamische veranderingen in PD-L1-expressie na behandeling, verschillen in evaluatiemethoden en heterogeniteit van maagkanker. Daarom is het onduidelijk of in eerdere klinische onderzoeken zonder biomarkerscreening, sommige patiënten met schijnbaar PD-L1-negatieve patiënten die anti-PD1-medicamenteuze behandeling kregen voor remissie van de ziekte, gerelateerd waren aan de heterogeniteit van biomarker-expressie, of dat er een echte correlatie is. tussen biomarkers en werkzaamheid. Verder onderzoek is nodig
De beste methode om PD-L1-expressie te evalueren en of het een echte en effectieve voorspellende biomarker is bij immunotherapie voor maagkanker. De auteurs rapporteren ook de voorlopige resultaten van interferon-gamma-genexpressie als een biomarker voor onafhankelijke voorspelling van primaire weefselletsels. Als dit resultaat wordt geverifieerd, kan het helpen om in de toekomst enkele immunohistochemie-gerelateerde problemen te voorkomen.
Kwesties waarover verder moet worden nagedacht
Natuurlijk heeft een kleine voorbeeldtest zoals Keynote-012 onvermijdelijk enkele problemen. Ten eerste is het onduidelijk of er een interactie is tussen de chemotherapie die in het verleden is ontvangen en de werkzaamheid van pembrolizumab. Hoewel sommige patiënten die reageerden alleen eerstelijns of minder chemotherapie hadden gekregen voorafgaand aan pembrolizumab, hadden de meeste (63%) patiënten die reageerden een tweedelijnsbehandeling of meer antitumortherapie gekregen. Bovendien is Keynote-012 een kleine steekproef van initiële klinische onderzoeken en kan het niet worden opgenomen bij de meeste patiënten met gevorderde maagkanker met een korte overleving, waardoor immuuntherapie-gerelateerde relatief trage responspercentages en incidentele onwaarheden kunnen ontstaan.
De resultaten van de vooruitgang zijn nauwelijks overtuigend. Verschillende lopende klinische onderzoeken proberen het optimale tijdvenster voor immunotherapie voor maagkankerpatiënten te bepalen. Ten tweede, hoewel in theorie patiënten met maagkanker met onstabiele microsomen geschikter zouden moeten zijn voor immunotherapie, en
In het Keynote-012-onderzoek reageerde slechts de helft van de patiënten met microsatellietinstabiliteit die werden behandeld met pembrolizumab. Dit subtype van maagkanker is goed voor 22% van de totale maagkankerpatiënten en verdient verder onderzoek. Ten slotte moeten de parameters die de positieve resultaten van deze klinische studie met immunotherapie voor maagkanker evalueren, ook zorgvuldig worden overwogen. Het percentage patiënten dat ziekteremissie ervoer in het Keynote-012-onderzoek was kleiner dan dat in het RAINBOW-onderzoek met paclitaxel en gecombineerd ramolizumab. In feite is de Keynote-012-test negatief vanuit een puur statistische definitie. Patiënten die op de behandeling reageerden, vertoonden geen significante verbetering in progressievrije overleving en algehele overleving. In de toekomst moeten lopende klinische onderzoeken ook aandacht besteden aan deze kwesties.
Klinische onderzoeken met betrekking tot anti-CTLA-4- en anti-PD-1-behandelingen zijn zeer succesvol geweest bij melanoom. Ter vergelijking: de resultaten van de Keynote-012-proef lijken enigszins optimistisch. Het jaarlijkse sterftecijfer van maagkanker wereldwijd is echter driemaal dat van kwaadaardig melanoom, dus de resultaten van deze studie zijn nog steeds erg belangrijk. Voor de meeste maagkankerpatiënten die geen effectieve behandelingen hebben, zijn de huidige bevindingen een opwindende eerste stap op weg naar langdurige remissie van de ziekte.
