Feb 2023: De resultaten van de proef toonden aan dat een roman chimere antigeenreceptor-T-celtherapie elicited a response in adults with advanced large B-cell lymphoma who had relapsed following prior CAR-T.
According to statistics given during the Tandem Meetings | Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR, all but one of the 20 study patients who achieved an initial full response to therapy remained in remission as of the cutoff date.
"We hadden nooit gedacht dat de responspercentages zo hoog zouden zijn", Matthew Frank, MD, PhD, assistent-professor in de geneeskunde in de afdeling bloed- en beenmergtransplantatie en cellulaire therapie aan de Stanford University, vertelde Healio. "Het is een zeer effectieve en veilige CAR-T om te geven aan patiënten die grotendeels een onvervulde behoefte zullen hebben."
Achtergrond
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the doel of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22-gerichte CAR-T resulteerde in een 70% volledig responspercentage bij 58 jongere patiënten met recidiverende of refractaire B-cel ALL bij wie de ziekte voortschreed na eerdere CD19-gerichte CAR-T.
Frank verklaarde: "De helft van onze patiënten viel nog steeds terug na het gebruik van commerciële CAR-T, en een veelvoorkomende oorzaak van terugval was downregulatie of verwijdering van CD19." We anticipeerden op reacties door een ander antigeen te gebruiken dat veelbelovend leek voor jongeren.
Methodologie
Frank and coworkers tested their novel CD22-targeted CAR T-cel behandeling in a phase 1, single-institution, dose-escalation study.
Aan de proef namen 38 personen deel (mediane leeftijd 65 jaar; leeftijdscategorie 25-84; 55% mannen) met recidiverende of refractaire grote B-cel lymfoom bij wie de ziekte voortschreed na eerdere CD19-gerichte CAR-T-therapie of CD19-negatieve ziekte had.
Alle patiënten behalve één die tijdens de proef werden behandeld, hadden eerder CD19-gericht gekregen CAR T-celtherapie. Deelnemers ondergingen lymfodepletie voordat ze een enkele infusie van CD22 CAR T-cellen kregen in een dosering van 1 106 cellen/kg (n = 29) of 3 106 cellen/kg (n = 9).
De primaire uitkomsten van deze studie waren haalbaarheid, veiligheid en de aanbevolen fase 2-dosis. Secundaire doelstellingen omvatten het totale responspercentage zoals bepaald door de onderzoeker, de duur van de respons, PFS, OS en CAR-T-geassocieerde toxiciteit. Op een afsluitdatum van 27 december 2022 was de mediane follow-upperiode 18.4 maanden (spreiding: 1.5-38.6).
Belangrijkste bevindingen
Bij 36 mensen werd de diagnose gesteld cytokine-afgiftesyndroom. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Vijf patiënten (13%) hadden het neurotoxiciteitssyndroom geassocieerd met immuuneffectorcellen. Tijdens het onderzoek werden geen gevallen van ernstige ICANS (graad 3 of hoger) gemeld.
Vijf patiënten, waaronder drie van de negen die de grotere dosis kregen, werden gediagnosticeerd met CAR-geassocieerd hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH), een hyperinflammatoire respons gekenmerkt door significante hyperferritinemie en multiorgaanfalen.
The examination of efficacy revealed an ORR of 68% and a complete response rate of 53% for all patients treated. A complete response was achieved by fifteen patients (52%) who received the lower dose, and five individuals (56%) who received the larger dose.
Onderzoekers vonden een mediane PFS van 2.9 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1.7 tot niet bereikt) en een mediane OS van 22.5 maanden (95% BI, 8.3 tot niet bereikt). In termen van mediane PFS (3 maanden vs. 2.6 maanden) en mediane OS vertoonden de lagere en hogere doses een vergelijkbare effectiviteit (niet bereikt vs. 22.5 maanden).
As of the study’s end date, only one of twenty patients who had complete remission reported an illness return.
Researchers picked 1 106 cells/kg as the phase 2 dose recommendation because of its superior safety profile and comparable efficacy compared to the larger dose.
Klinische implicaties
Toen het experiment in 2018 begon, werd er weinig begrepen over de reden waarom sommige CAR-T-patiënten terugvallen. Frank verklaarde dat de fundamentele theorie, buiten de tumorbiologie, een slechte T-celfitness was.
Frank told Healio, “We’ve kind of blown that [thesis] out of the water because we’re taking the same autologous T cells from patients who have had a prior AUTO-T and still getting a nearly 70% response rate and a 53% full response rate that appears to be quite durable.” This medication is quite promising, as it has a good response rate and a reasonable safety profile.
Een voorgestelde fase 2-studie in meerdere centra met CD22 CAR-T zal patiënten met grootcellig B-cellymfoom omvatten die zijn teruggevallen na behandeling met CD19-gerichte CAR-T. De inschrijvingsperiode begint waarschijnlijk deze zomer.
Referenties:
- Frank MJ, et al. Samenvatting 2. Gepresenteerd op: Tandembijeenkomsten | Bijeenkomsten over transplantatie en celtherapie van ASTCT en CIBMTR, 15-19 februari 2023; Orlando.
- Sjah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
