Niet-kleincellige longkanker en hersenmetastasen
Voorheen hadden niet-kleincellige longkanker (NSCLC) hersenmetastasen een slechte prognose, met een mediane overlevingstijd van 7 maanden. Maar tumorspecifieke mutaties hebben een golf van gerichte therapieën voor deze hersenmetastasen teweeggebracht en kunnen de algehele overlevingstijd verbeteren. ALK-herschikking kan worden waargenomen bij ongeveer 2%-7% van de NSCLC, dus het is een therapeutisch doelwit geworden voor gevorderde NSCLC. Professoren Zhang Isabella en Lu Bo uit de Verenigde Staten publiceerden onlangs een gerelateerde recensie in The Lancetonology, die nu als volgt wordt geïntroduceerd:
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanisme.
De ALK-remmers van de tweede generatie hebben een betere controle over intracraniële laesies, maar ze zijn inconsistent, waardoor we andere behandelingsopties moeten onderzoeken. Dit artikel is een overzicht van de rol van ALK bij CZS-metastasen, ALK-gerichte therapie van intracraniële laesies en weerstand tegen huidige behandelingen.
De rol van de bloed-hersenbarrière
De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen tegen het binnendringen van giftige stoffen, maar maakt het ook moeilijk voor de systemische medicatie om het hersenparenchym te bereiken. Vanuit het perspectief van blokkering heeft de bloed-hersenbarrière verschillende kenmerken: bijvoorbeeld de continue nauwe verbinding tussen endotheelcellen en de complexe ondersteunende structuur inclusief pericyten en astrocyten kan de bloed-hersenbarrière reguleren door middel van paracriene permeabiliteit; hoge weerstand, ongeveer 100 keer die van perifere capillairen, waardoor sommige polaire moleculen selectief worden geblokkeerd.
Een deel van de systemische behandeling die de bloed-hersenbarrière passeert, wordt verdreven door effluxtransporteurs. De meest voorkomende effluxtransporters zijn P-glycoproteïne, multidrug-resistentie-eiwit 1-6, ABCG2.
Bij uitzaaiingen is de integriteit van de bloed-hersenbarrière aangetast. Op dit moment lijkt de vasculaire structuur daar meer op de vasculaire structuur van het weefsel dat de tumor veroorzaakt, en de beschadigde nauwe overgang ziet eruit als een zeer permeabel vaatstelsel. Strategieën voor het vergroten van de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière omvatten het fysiek vernietigen van de barrière door middel van radiotherapie, hypertone middelen, ultrageluid met hoge intensiteit en bradykinine-analogen.
Meer gerichte programma's gerelateerd aan ALK-remmers kunnen voorkomen dat het medicijn naar buiten wordt gepompt en kunnen het efficiënter naar hersenparenchym en tumorcellen transporteren.
ALK-omlegging
ALK-gen-gerelateerde translocaties zijn te vinden in ongeveer 2-7% van NSCLC, de meest voorkomende is EML4-ALK-translocatie. Herschikking leidt tot autofosforylering en continue activering van ALK, waardoor de signaalcascade van RAS en PI3K wordt geactiveerd (zie kader). RAS-activering kan resulteren in agressievere tumoreigenschappen en een slechtere klinische prognose.
ALK rearrangement of niet-kleincellige longkanker targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
Verschillende onderzoeken hebben de prognostische betekenis van ALK-herrangschikking bij NSCLC geëvalueerd, maar de resultaten zijn gemengd. Studies hebben aangetoond dat met ALK herschikte NSCLC het risico op ziekteprogressie of recidief na 5 jaar verdubbelt en meerdere metastasen bevordert. Patiënten met ALK-herrangschikking hebben meer metastasen bij de diagnose en het risico op uitzaaiingen naar het hartzakje, het borstvlies en de lever is groter. Er zijn ook onderzoeken die beweren dat ALK-herschikking en wildtype-patiënten vergelijkbaar zijn in termen van terugval, ziektevrije overleving en algehele overleving; er zijn ook onderzoeken die aantonen dat ALK-herschikking de algehele overleving bij stadium I-III NSCLC-patiënten verbetert.
Wat betreft de vraag of ALK-herrangschikking NSCLC waarschijnlijker wordt overgedragen naar de hersenen, de gegevens zijn zeer variabel. Studies hebben aangetoond dat 3% van de patiënten met NSCLC-hersenmetastasen ALK-translocatie kan zien en 11% kan amplificatie zien. Deze studie toont aan dat het aantal kopieën van het ALK-gen in metastase de neiging heeft toe te nemen, wat mogelijk te wijten is aan het selectieve voordeel van ALK-translocatie tumorcellen tijdens metastase.
De rol van crizotinib bij hersenmetastasen
Pfizers crizotinib is een remmer van kleine moleculen die is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de progressie van ALK-herrangschikking NSCLC, gericht op ALK-, MET- en ROS-tyrosinekinasen. Door ALK- en MET-tyrosinekinasen te remmen, kan crizotinib de tyrosinefosforylering van geactiveerd ALK remmen.
Een aantal onderzoeken, waaronder de vergelijking van crizotinib met standaard chemotherapieregimes voor patiënten met gevorderd progressief ALK-herschikt NSCLC, hebben aangetoond dat eerstgenoemde een betere progressievrije overleving, tumorefficiëntie en algehele kwaliteit van leven heeft. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat het totale objectieve intracraniale effectieve percentage en het ziektecontrolepercentage van crizotinib na 12 weken respectievelijk 18% en 56% bedroegen; de mediane tijd van intracraniale progressie na toediening van dit medicijn bij niet eerder behandelde patiënten was 7 maanden. De controle van intracraniale laesies na 12 weken lag dicht bij die van systemische laesies.
De algehele effectiviteit en de duur van de controle van patiënten die eerder intracraniële radiotherapie hadden ondergaan, waren verbeterd. Het totale intracraniële effectieve percentage was 33%, het ziektecontrolepercentage na 12 weken was 62% en de mediane tijd tot progressie was 13.2 maanden. Het is belangrijk dat patiënten die crizotinib blijven gebruiken, progressie hebben, maar hun totale overlevingstijd is langer dan degenen die het medicijn tijdens de progressie niet hebben gebruikt.
Onlangs omvatte crizotinib als eerstelijnsbehandelingsfase 3-studie 79 patiënten die eerder radiotherapie voor hersenmetastasen hadden ondergaan en ontdekten dat de mediane tijd voor intracraniële progressie gelijk was aan de chemotherapiegroep. Het belangrijke punt van deze studie is dat alle patiënten eerst met radiotherapie werden behandeld, en de vorige PROFILE-studie toonde aan dat radiotherapie de werkzaamheid kan verbeteren en daarom overdreven de nadruk legde op het intracraniële effect veroorzaakt door crizotinib alleen.
Gerelateerde kennis over ALK-herschikking hersenmetastasen is afkomstig van casusrapporten en subgroepanalyse van klinische onderzoeken. Bij het analyseren van deze gegevens is het belangrijk om de kenmerken van de patiënten te beoordelen zoals beschreven in het casusrapport, omdat in veel onderzoeken zonder onderscheid verschillende gevallen zijn opgenomen: symptomatische en asymptomatische metastasen, voorbehandeling Meerdere behandelingen zoals radiotherapie, verschillende medicatie en verschillende follow-ups. Bij de studie van ALK-remmers van de tweede generatie moet ook worden onderscheiden of crizotinib al eerder is gebruikt.
De gegevens geven aan dat de intracraniële effectiviteit van crizotinib varieert. Veel patiënten vertonen gedeeltelijke tot volledige remissie van extracraniële laesies, maar CZS-tumoren zijn gevorderd en moeten daarom chemotherapie ondergaan of overwegen om
van geneesmiddelen van de tweede generatie.
Hoewel crizotinib over het algemeen effectief is, zullen de meeste patiënten met ALK-herschikte NSCLC nog steeds metastasen of progressie hebben tijdens de behandeling. Vroege onderzoeken hebben aangetoond dat CZS bij bijna de helft van de patiënten de belangrijkste plaats is van falen van de behandeling tijdens de behandeling met crizotinib. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat bij 70% van de patiënten een mislukking van de behandeling van het CZS wordt gezien! Dit komt door de slechte CZS-permeabiliteit van crizotinib, maar ook door de beperkte passieve diffusie en het actief pompen van P-glycoproteïne.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged longkanker brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
De rol van ALK-remmers van de tweede generatie bij hersenmetastasen
Ceritinib van Novartis is een ALK-specifieke tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie, goedgekeurd door de FDA, en richt zich ook op IGF-1R, insulinereceptor en ROS1. Via andere routes remt ceritinib de autofosforylering van ALK en de stroomafwaartse STAT3-route. In een fase 1-onderzoek was het effectieve percentage patiënten zonder crizotinib 62%. Met het oog hierop zijn twee fase 2-onderzoeken in ontwikkeling en in uitvoering.
Roche's alectinib heeft al goedkeuring van de FDA gekregen voor zijn baanbrekende vooruitgang in de behandeling. Studies hebben aangetoond dat bij patiënten met ALK-herschikte NSCLC die niet zijn behandeld met crizotinib, het effectieve percentage van alectinib 93.5% is (43/46 gevallen), en de relevante fase 3-studie is momenteel aan de gang.
Preklinische farmacologische onderzoeken hebben al aangetoond dat alectinib een betere doorlaatbaarheid van het CZS-geneesmiddel heeft dan crizotinib, en de geneesmiddelconcentratie op het CZS van het geneesmiddel is 63-94% van de serumconcentratie. Dit kan zijn omdat alectinib verschilt van crizotinib en ceritinib, P-glycoproteïne er geen effect op heeft en niet actief kan worden uitgescheiden uit de intracraniale omgeving.
In een onderzoek met crizotinib-resistente patiënten waren 21 van de 47 geïncludeerde patiënten asymptomatische hersenmetastasen of patiënten met hersenmetastasen maar geen behandeling, 6 patiënten bereikten volledige remissie na alectinib, 5 één patiënt bereikte gedeeltelijke remissie en acht patiënten hadden stabiele tumoren.
In deze studie ondergingen 5 patiënten een cerebrospinale vloeistofmeting en ontdekten dat er een lineair verband was tussen serum en cerebrospinale vloeistofconcentratie van niet-geconjugeerd geneesmiddel. Er wordt gespeculeerd dat de laagste concentratie in cerebrospinale vloeistof 2.69 nmol / L is, wat hoger is dan de halfremmende concentratie van ALK-remmers die eerder werd gerapporteerd. In de tweede fase van het onderzoek werden 14 patiënten die geen crizotinib kregen, behandeld met alectinib en overleefden 9 patiënten gedurende meer dan 12 maanden progressievrij.
Een andere doorbraakbehandeling die is goedgekeurd door de FDA, brigatinib van ARIAD Pharmaceuticals, remt niet alleen ALK, maar richt zich ook op EGFR en ROS1. Een onderzoek naar het medicijn wees uit dat 16 van de crizotinib-resistente patiënten al intracraniële metastasen hadden gehad toen ze met het medicijn begonnen, en 4 van deze 5 patiënten vertoonden beeldvorming na inname van het medicijn. effectief.
Er zijn weinig onderzoeken naar de CZS-activiteit van tyrosinekinaseremmers van de eerste en tweede generatie, maar er zijn multicenter gerandomiseerde fase 3-onderzoeken.
De rol van ALK-remmers bij piale metastase
Er zijn weinig studies over meningeale metastasen in ALK-herrangschikkingslaesies vanwege de slechte algemene prognose en de moeilijkheid om het therapeutische effect te kwantificeren. Sommige mensen bestudeerden 125 gevallen van NSCLC piale meningeale metastasen en ontdekten dat de algehele overleving na radiotherapie van de hele hersenen (WBRT) niet verbeterde, maar de overlevingstijd na subarachnoïdale chemotherapie was langer.
In een retrospectieve analyse van 149 gevallen van NSCLC piale meningeale metastasen, was de algehele overleving van patiënten na subarachnoïdale chemotherapie, EGFR-remmers en WBRT verbeterd. Er zijn ook enkele meldingen van gevallen die aantonen dat bij patiënten met ALK herschikte piale meningeale metastasen de intracraniële laesies bij patiënten met crizotinib plus subarachnoïdale gebruik van methotrexaat zijn verbeterd. Maar de gegevens zijn schaars en er kan geen conclusie worden getrokken.
De rol van andere geneesmiddelen van de tweede generatie bij piale meningeale metastasen is nog niet overtuigend, maar het momenteel gebruikte intracraniële chemotherapie-regime plus alectinib of tyrosinekinaseremmers lijkt het meest effectief te zijn.
Tegenaanval tegen resistentie tegen tyrosinekinaseremmers
Veel crizotinib-patiënten ontwikkelden verworven resistentie, en velen kwamen voor in het CZS. Een poging om het intracraniële effect van crizotinib te versterken, is dosisverhoging. In sommige gevallen is de enkelvoudige dosis crizotinib verhoogd van 250 mg naar 1000 mg in het standaardregime; sommige zijn gecombineerd met andere geneesmiddelen terwijl crizotinib werd verhoogd tot 600 mg.
Bij dosisverhogend gebruik is het effect tot op zekere hoogte verbeterd; de verklaring hiervoor is dat crizotinib een hoge dosis heeft, en de combinatie van geneesmiddelen verbetert de effectiviteit van ALK-herrangschikkingstumoren voor andere geneesmiddelen.
De huidige ALK-remmers van de tweede generatie seritinib, alectinib en brigatinib hebben een maximale effectieve snelheid van 58-70%. Studies hebben aangetoond dat bepaalde mutaties die de tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie resistent maken, het doelwit kunnen zijn van andere tyrosinekinaseremmers.
Er zijn aanwijzingen dat de fusie van EML4-ALK gerelateerd is aan Hsp90, dat een belangrijke rol speelt bij de groei van vele soorten tumoren. ALK-herrangschikking NSCLC-cellen, zoals ganetespib, AUY922, retispamycine, IPI-504 en andere geneesmiddelen, kunnen apoptose en tumorregressie veroorzaken door de afbraak van ALK-fusie-eiwit.
De combinatietherapie van crizotinib plus IPI-504 kan al een zeer opwindend tumorregressie-effect bereiken. Bovendien vertoonden crizotinib-resistente tumorcellen ook aanhoudende gevoeligheid voor Hsp90-remmers. Momenteel zijn er gerelateerde fase 1- en fase 2-onderzoeken.
Om de weerstand van crizotinib te overwinnen, zijn er ook plannen voor stroomafwaartse of andere activeringsroutes. Er zijn bijvoorbeeld gerelateerde onderzoeken naar mTOR, PI3K, IGF-1R, enz. De volgende generatie sequencing-technologie zal naar verwachting andere anti-medicijntechnologieën ontwikkelen en verdere experimenten tegen cycline-afhankelijke kinasen, aurora-kinasen en epigenetische regulatoren.
Pas ALK-remmers aan om hun doorlaatbaarheid of activiteit van het CZS te verbeteren
De tweede generatie ALK-remmers met unieke eigenschappen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren en zo het probleem van het verhogen van de dosis in het CZS selectief oplossen. In een muismodel is de permeabiliteit van X-396 in de hersenen gelijk aan crizotinib, X-396 kan theoretisch meer dan vier keer de half remmende concentratie in cerebrospinale vloeistof bereiken, en de concentratie van crizotinib in cerebrospinale vloeistof is het is de helft van de halve remmingsconcentratie! De verhoogde werkzaamheid van X-396 kan worden gecombineerd met waterstofionen en een verhoogd intracranieel effect bij dezelfde concentratie in combinatie met ALK.
X-396 ondergaat momenteel klinische proeven om te beoordelen of het klinisch effectief is. De structuur van andere geneesmiddelen van de tweede generatie is vergelijkbaar met die van X-396, en de cerebrospinale vloeistof-plasmaconcentratieverhouding van de geneesmiddelen is ook toegenomen, wat een beter effect zal hebben op intracraniële tumoren.
Theoretisch zijn er manieren om de permeabiliteit van het CZS te vergroten door het moleculaire volume te verkleinen, de vetoplosbaarheid te vergroten en het aan te passen om binding aan gewone efflux-eiwitten op de bloed-hersenbarrière te voorkomen. Alectinib heeft een sterke CZS-permeabiliteit vanwege de slechte binding aan P-glycoproteïne. Een andere tweede generatie ALK-remmer PF-06463922 is ontworpen om de uitstroom ervan bij de bloed-hersenbarrière en het tumoroppervlak te vermijden en specifiek de permeabiliteit voor CZS en tumor te vergroten. Het principe is
om het molecuulgewicht te verminderen, de vetoplosbaarheid te verhogen, veranderde het aantal waterstofbruggen.
Reguleer de bloed-hersenbarrière om de doorlaatbaarheid te vergroten
Een andere oplossing om de concentratie van het cerebrospinale vocht van het geneesmiddel te verhogen, is het vergroten van de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière. Zoals eerder vermeld, speelt de bloed-hersenbarrière een passieve en actieve rol: P-glycoproteïne is de belangrijkste factor die actief stoffen verwijdert. Daarom is een van de oplossingen om de binding van P-glycoproteïne aan het medicijn te remmen.
In het muismodel kan de toevoeging van elacridar de intracraniële concentratie van crizotinib tot 70 keer verhogen na 24 uur, en de plasmaconcentratie is normaal, wat te wijten kan zijn aan verzadiging van intracraniële absorptie. Aangezien het gecombineerde effect van de geneesmiddelen goed is, moeten proeven bij mensen worden overwogen en moet aandacht worden besteed aan het onderzoek in combinatie met ceritinib en andere geneesmiddelen.
Een andere onderzoeksrichting richt zich op vasoactieve kinine, zoals de toepassing van kinine-analogen om de bloed-hersenbarrière te reguleren door middel van prostaglandines en stikstofmonoxide. Dierexperimenten hebben aangetoond dat dit regime de CZS-inname van het medicijn kan verhogen en de algehele overleving kan verhogen. Vasoactieve kinine in combinatie met ALK-remmers kan het intracraniale lichaam vergroten en kan kwantitatief worden bestudeerd door middel van bemonstering van cerebrospinale vloeistof of klinische prognose.
Aanpassing van de micro-omgeving van de tumor
Substantieel bewijs heeft aangetoond dat metastatische tumorcellen een grotere kans hebben om abnormale micro-omgevingen binnen te dringen, zoals bloedvaten, lymfevaten en extracellulaire matrix. Deze abnormale micro-omgeving verhoogt de tumorprogressie, metastase en behandelingsresistentie, wat vooral belangrijk is voor mutaties die tot meer metastasen leiden.
Een theorie is dat het normaliseren van de fysiologische toestand van gezond weefsel de prognose van de patiënt kan verbeteren. Een van de belangrijkste doelen van normalisatie is om te gaan met de verstoorde vasculaire structuur. De vasculaire doorbloeding van deze bloedvaten wordt verminderd, waardoor het geneesmiddel minder het doelweefsel bereikt en lokale hypoxie veroorzaakt. Hypoxie verhoogt niet alleen tumorprogressie en metastase, maar is ook een teken van tumorinvasiviteit en vermindert de effecten van zuurstofafhankelijke behandelingen zoals radiotherapie.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK herschikt de rol van NSCLC middenhersenen radiotherapie
De leeftijd van patiënten met ALK-herrangschikkingstumoren is relatief laag, wat een van de belangrijkste kwesties is waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van intracraniële laesies, omdat veel patiënten nog werken, jonge kinderen hebben en voor hun gezin moeten zorgen. Dit vereist bescherming van cognitieve functies, vooral belangrijke cognitieve functies.
Met de ontdekking van ALK-remmers is de overlevingsverwachting van deze patiënten berekend in jaren en moet prioriteit worden gegeven aan langetermijncontrole met minimale bijwerkingen op de lange termijn. Patiënten met ALK-herschikte NSCLC hebben een verlengde overleving, zelfs als ze hersenmetastasen hebben, waardoor het doel van de behandeling verandert van eenvoudig palliatief naar behoud van de kwaliteit van leven en cognitieve functie van patiënten.
Vanwege de verlengde overlevingstijd wordt patiënten met kleinere metastasen sterk aangeraden stereotactische radiochirurgie te overwegen, omdat WBRT de geheugenvorming en het terugroepen van informatie zal vernietigen. Desalniettemin vereist diffuse hersenmetastase nog steeds WBRT, wat een kans kan zijn om de beschadigde bloed-hersenbarrière te gebruiken en tegelijkertijd gerichte medicijnen toe te passen om de concentratie van hersenvocht te verhogen.
Er zijn weinig gegevens over de bijwerkingen van crizotinib in combinatie met radiotherapie. Daarom moeten patiënten die crizotinib krijgen voor intracraniële laesies het geneesmiddel ten minste 1 dag vóór radiotherapie stoppen. Bij sommige patiënten werd crizotinib opnieuw gebruikt na radiotherapie in de hersenen, en er werd vastgesteld dat crizotinib nog steeds effectief is voor extracraniële laesies na radiotherapie, wat ook consistent is met de lage CZS-permeabiliteit van geneesmiddelen vóór radiotherapie.
Studies hebben aangetoond dat patiënten met hersenmetastasen met ALK-herrangschikking een significant langere overlevingstijd hebben na radiotherapie dan patiënten met wild-type ALK. Dit kan te wijten zijn aan verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en verminderde expressie van P-glycoproteïne binnen weken na radiotherapie. Ondanks het verhoogde risico op bijwerkingen van combinatietherapie, is het gemakkelijker om gecombineerde therapiestudies uit te voeren met minder bijwerkingen van ALK-remmers, en kan de verbeterde doorlaatbaarheid na radiotherapie weer verder worden gericht.
Het punt dat moet worden benadrukt, is de opeenvolging van gerichte therapie en radiotherapie. Diverse gerelateerde onderzoeken hebben aangetoond dat ALK-remmers baat kunnen hebben bij voortdurende toepassing, maar er is geen vergelijking tussen verschillende ALK-remmers. Studies hebben aangetoond dat het gebruik van crizotinib na WBRT ook de controle van intracraniële laesies kan verbeteren. Concluderend geven de gegevens aan dat ALK-remmers kunnen worden aanbevolen na radiotherapie en de werkzaamheid van het geneesmiddel kunnen verbeteren.
Richtlijnen en toekomstige richtingen
Bij progressie of hersenmetastasen moeten multidisciplinaire discussies over oncologie, radiotherapie, neurochirurgie enz. Worden overwogen. Het National Comprehensive Cancer Treatment Network beveelt aan dat patiënten met asymptomatische hersenmetastasen crizotinib alleen moeten gebruiken. Voor de progressie van intracraniële laesies moet SRS of WBRT worden overwogen als er symptomen zijn, gevolgd door de toepassing van ALK-remmers. Als de laesie kan worden behandeld met SRS, moet worden overwogen om radiotherapie van de hele hersenen te vermijden om de cognitieve functie niet te beïnvloeden.
De richtlijnen bevelen aan dat crizotinib of ceritinib nog steeds kunnen worden gebruikt bij patiënten met asymptomatische progressie. Casusrapporten geven aan dat de duur van progressievrije overleving varieert tussen crizotinib en radiotherapie na radiotherapie. De effectiviteit van ALK-remmers van de tweede generatie zou clinici moeten aanmoedigen om deze geneesmiddelen te gebruiken naarmate de ziekte voortschrijdt om de intracraniële behandeling te versterken.
Vanwege de grote kans op intracraniële terugval bij toepassing van ALK-remmers zijn na radiotherapie frequente MRI-onderzoeken nodig om de voortgang van metastasen te beoordelen. Voor met WBRT behandelde metastasen wordt aanbevolen om elke 3 maanden een MRI uit te voeren. Natuurlijk zullen ALK-herschikkingen hiervan profiteren.
Als de metastase verder verergert, moet de arts de gebruikte ALK-remmer veranderen en als er symptomen optreden, moeten ze opnieuw worden uitgestraald; vanuit het oogpunt van de risico-batenverhouding geven ze er nog steeds de voorkeur aan opnieuw behandeld te worden. Voor met ALK herschikte intracraniële laesies lijkt de combinatie van pemetrexed de beste optie als radiotherapie plus ALK-remmers voortschrijden.
De modificatie van ALK-gerichte remmers om de veel voorkomende geneesmiddelresistentie te overwinnen, de permeabiliteit voor het CZS te verbeteren en de bindende kracht en het effect ervan te verbeteren na het bereiken van het doelwit, meer en meer onderzoek in dit opzicht. In de nabije toekomst zal de concentratie van deze geneesmiddelen in het CZS hoger zijn en kunnen ze opeenvolgend worden toegediend wanneer intracraniële geneesmiddelresistentie optreedt.
Met de toename van beschikbare DNA-testtechnieken, kunnen patiënten worden geadviseerd biopsieën te herhalen om het mechanisme van geneesmiddelresistentie naarmate ze vorderen te beoordelen, wat een leidraad zal zijn voor klinische toepassing van tyrosinekinaseremmers die effectiever zijn.
Conclusie
Het percentage hersenmetastasen van alle kankers neemt toe. Een van de programma's om de effectiviteit te vergroten, is het maken van een artikel over de genetische afwijkingen van specifieke kankers, zoals ALK-herrangschikking. Bij patiënten w
et ALK herschikte longkanker, bleek crizotinib superieur te zijn aan standaard chemotherapie, maar de beheersing van intracraniële laesies is nog steeds niet ideaal. Dit probleem en de opkomst van mutaties die verband houden met de effecten van crizotinib, hebben geleid tot de opkomst van veel anti-ALK-middelen van de tweede generatie die op verschillende routes werken of de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière vergroten.
In de anti-ALK-preparaten van de tweede generatie, zoals ceritinib, heeft het P-glycoproteïne het nog gedeeltelijk weggepompt, maar heeft het een aanzienlijke controle van intracraniële laesies laten zien. Het intracraniale effect hangt af van de werkzaamheid van het geneesmiddel en de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière kan andere onverklaarbare factoren hebben.
Omdat ALK-gerichte medicijnen relatief nieuw zijn, is er nog weinig onderzoek naar de combinatie van dit medicijn en radiotherapie bij hersenmetastasen, maar dit is ook een van de belangrijke en potentieel effectieve programma's in de combinatietherapie. Concluderend is duidelijk gemaakt dat patiënten met ALK-herrangschikking NSCLC actief langer kunnen overleven nadat ze baat hebben gehad bij de nieuwe gerichte geneesmiddelen.
Wat betreft de cognitie en functie van metastatische laesies in het CZS, is verder onderzoek naar nieuwe behandelingsopties nodig om de problemen van kwaliteit van leven en functionele prognose op te lossen. Er is ook een dringende behoefte om de mechanismen voor resistentie tegen geneesmiddelen te bestuderen. Het eerste dat van belang is, is natuurlijk dat clinici de studie van patiënten met hersenmetastasen moeten versterken om de optimale tijd voor de toepassing van tyrosinekinaseremmers van de eerste en tweede generatie bij NSCLC-patiënten te verduidelijken, evenals de optimale tijd voor hersenmetastasen. radiotherapie.
