Leverkanker
Leverkanker is momenteel de vijfde meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen ter wereld. Het huidige eerstelijns systemische behandelingsgeneesmiddel is voornamelijk sorafenib, maar verlengt doorgaans slechts de algehele overleving van 3 maanden en heeft ernstige bijwerkingen.
In 2010 was immunotherapie voor het eerst succesvol bij melanoom. Sindsdien heeft het zich gericht op het immunosuppressieve molecuul PD-1, geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1) en het cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4). Monoklonale antilichamen zijn goedgekeurd om de een na de ander te worden vermeld, waardoor door de vesting van verschillende solide tumoren en enorme overlevingsvoordelen opleveren voor patiënten met gevorderde kanker, waaronder hepatocellulair carcinoom.
Uit gegevens van fase I/II-immuuncheckpointremmers van gevorderd hepatocellulair carcinoom blijkt bijvoorbeeld dat het duurzame objectieve responspercentage voor eerstelijns- en tweedelijnsgebruik ongeveer 20% bedraagt. Er zijn ook klinische onderzoeken gaande naar anti-PD-1/anti-PD-L1 in combinatie met andere checkpoint-moleculen. Naast immuuncheckpointremmers zijn ook andere strategieën voor het gebruik van het immuunsysteem, waaronder CAR-T-cel-NK-celtherapie en peptidevaccins tegen hepatocellulaire carcinoomantigenen, in fase I/II-onderzoeken terechtgekomen. Hieronder maken we voor iedereen systematisch de balans op.
Immuun checkpoint-remmer
PD-1 en PD-L1 / PD-L2
Immuuncontrolepunten zijn T-celoppervlaktemoleculen die het immuunsysteem kunnen onderdrukken of stimuleren. Belangrijk is dat ze verantwoordelijk zijn voor het handhaven van hun eigen tolerantie en het voorkomen van onnodige of overmatige immuunresponsen.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced leverkanker die resistent zijn tegen NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapie drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Er lopen momenteel verschillende klinische onderzoeken naar andere anti-PD-1/anti-PD-L1-immunotherapie. (Keynote-240, NCT02702401 en Keynote-394, NCT03062358) zijn twee fase III klinische onderzoeken waarin keytruda als tweedelijnsbehandeling voor gevorderde HCC-patiënten wordt vergeleken met placebo.
Bovendien worden verschillende nieuwe immuuncontrolepuntremmers Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) en durvalumab (anti-PD-L1) momenteel geëvalueerd als tweedelijns behandelingsresponspercentages.
CTLA-4
CTLA-4 is een CD28-homoloog die tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen. Het onderdrukt T-celactivering door te strijden om CD7 van zijn ligand B1-28, dat een immunostimulerend signaal uitzendt en op zijn beurt een remmend signaal afgeeft aan T-cellen.
tremelimumab (tisimumab) is het enige anti-CTLA-4-antilichaam dat is getest als monotherapie of combinatietherapie bij de behandeling van gevorderde HCC. Een kleine klinische pilotstudie bij 20 viremiepatiënten met hepatitis C-virus (HCV)-gerelateerde HCC toonde aan dat niet alleen het gedeeltelijke responspercentage van de antitumoractiviteit 17.6% bedroeg, maar ook een antivirale activiteit en een significante daling van de virale last vertoonde.
Andere remmende checkpoints en immuun checkpoints
Naast PD-1 / PD-L1 en CTLA-4 zijn er andere remmende receptoren, waaronder T-celimmunoglobuline mucine 3 (TIM-3) en lymfocytactiveringsgen 3 (LAG-3). Proeven die anti-PD-1 / anti-PD-L1-therapie combineren met geneesmiddelen gericht op TIM-3 (NCT03099109) en LAG-3 (NCT03005782 en NCT01968109) zijn al aan de gang.
Gecombineerde immunotherapiestrategie voor gevorderde leverkanker
Hoewel het responspercentage van single-agent-behandeling met immuuncontrolepuntremmers het responspercentage van sorafenib ver overtreft, is het over het algemeen nog steeds erg laag (<20%). Daarom blijven we in de kliniek strategieën onderzoeken om de respons van de patiënt te maximaliseren. Bijvoorbeeld de combinatie van immuuncheckpoint-remmers met andere checkpoint-remmers, kinaseremmers met kleine moleculen, andere systemische en lokale behandelingen.
Een fase I/II-onderzoek naar de combinatie van devarumab (durvalumab) en temlimumab (tremelimumab) voor gevorderde leverkanker toonde een responspercentage van 20% zonder enige ernstige bijwerkingen. Een fase III-studie (NCT03298451) van deze combinatie voor eerstelijnsbehandeling wordt momenteel gerekruteerd.
De synergie tussen immuuncheckpointremmers en lokale therapieën (waaronder ablatie, bestralingstherapie en transarteriële chemo-embolisatie (TACE)) wordt ook onderzocht. Tumoren met een lage mutatielast en minder nieuwe antigenen zijn over het algemeen minder immunogeen en hebben geen/lage respons (of primaire resistentie) op checkpointremmers. Lokale behandeling en bestraling veroorzaken ontstekingen en produceren nieuwe antigenen die in de bloedbaan vrijkomen. Daarom wordt verwacht dat de combinatie van checkpointremmers en lokale therapie de gevoeligheid voor checkpointremmers zal vergroten.
In een vooronderzoek onder 32 patiënten werd temlimumab (tremelimumab) gebruikt in combinatie met radiofrequentieablatie of TACE. Bij maximaal 25% van de patiënten worden gedeeltelijke reacties waargenomen.
De medische afdeling van het Global Oncologist Network somt de huidige klinische studies van immunotherapie checkpoint-remmer monotherapie en combinatietherapie op in de volgende tabel ter referentie. Wie wil deelnemen kan de medische dienst bellen voor een voorlopige evaluatie.
Immuunceltherapie
CAR-T CELTHERAPIE
T-cellen die zijn ontworpen met chimere antigeenreceptoren (CAR) krijgen het vermogen om bepaalde antigenen te herkennen, waardoor specifieke cellen (waaronder tumor cellen) gericht zijn. Op CAR-T gebaseerde therapie heeft met succes CD19-positieve hematologische maligniteiten behandeld, wat de weg vrijmaakte voor toepassing bij solide tumoren. In HCC wordt Glypican-3 (GPC3) het meest gebruikt als doelwit voor CAR-T-therapie en heeft zowel in vitro als in vivo significante antitumoractiviteit. Ten tweede wordt alfa-fetoproteïne (AFP), dat gewoonlijk tot overexpressie wordt gebracht in HCC, ook als doelwit gebruikt en heeft het een krachtige antitumorrespons. Er zijn momenteel minstens 10 fase I/II klinische onderzoeken (bijna allemaal uitgevoerd in China) om de toepassing van CAR-T-cellen in geavanceerde HCC te bestuderen.
NK-celtherapie
NK (natural killer cell, NK) is de immuuncel met het sterkste antikankereffect. De krachtigste plaats is dat het vreemde lichamen (virale en bacteriële infecties) direct en snel kan vervreemden zonder het proces van antigeenpresentatie en zonder dat andere mensen zich melden. cellen, kankercellen, senescente cellen, enz.)
NK-cellen, zoals de "Molecular Patrol", patrouilleren in de bloedbaan. Zodra ze vreemde cellen of mutante cellen vinden die hun zelfidentificatie hebben verloren (MHC genoemd), stuurt de receptor van de NK-cel onmiddellijk een signaal en snelt naar het doelcelmembraan. Dat wil zeggen, de NK-cellen moeten in de frontlinie van de strijd staan. Het laat giftige deeltjes vrij, lost snel de doelcellen op en zorgt ervoor dat de kankercellen binnen 5 minuten afsterven.
Opgemerkt moet worden dat NK-cellen, als de kern van het immuunsysteem, de meest waardevolle aangeboren immuuncellen in het menselijk lichaam zijn, maar ze zijn zeer zeldzaam in menselijk perifeer bloed, goed voor slechts 5% -10% van de lymfocyten. Cellen zijn goed voor 30-50% van de lymfocyten in de lever van de menselijke lever. Vergeleken met circulerende NK-cellen hebben NK-cellen in de lever unieke fenotypische kenmerken en functionele kenmerken, die een hogere cytotoxiciteit voor tumorcellen vertonen. Tijdens het optreden van leverkanker worden het aandeel NK-cellen en de functie van cytokine (interferon-γ) productie en cytotoxische activiteit verminderd. Daarom zijn therapieën die NK-cellen reactiveren en ze gebruiken om tumoren aan te vallen incl
ude chemo-immunotherapie en adoptieve transplantatie van NK-cellen. Er zijn momenteel 7 fase I/II klinische onderzoeken die op NK-cellen gebaseerde immunotherapie onderzoeken bij HCC-patiënten, waarvan de meeste adoptieve overdracht van autologe of allogene NK-cellen toepassen.
Peptidevaccin
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Een voorlopige fase I-studie van 33 patiënten met gevorderd HCC die het GPC3-peptidevaccin gebruikten, toonde aan dat het vaccin goed werd verdragen, 1 patiënt had gedeeltelijke remissie (3%) en 19 patiënten hadden een stabiele ziekte na 2 maanden (58%). Negentig procent van de patiënten ontwikkelde een cytotoxische T-lymfocytenrespons na inductie met een specifiek GPC3-vaccin, wat geassocieerd was met algehele overleving. Het gecombineerde gebruik van het GPC3-peptidevaccin en andere therapieën wordt momenteel verder onderzocht.
Woorden voor leverkankerpatiënten
We zijn een nieuw tijdperk ingegaan in de behandeling van hepatocellulair carcinoom, waarin strategieën op basis van immuuncheckpointremmers binnenkort de basis zullen worden, als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers en kinaseremmers. Bovendien heeft nieuw onderzoek en ontwikkeling op het gebied van immunotherapie ook meer hoop en behandelingsopties gebracht voor gevorderde patiënten. Omdat er te veel klinische onderzoeken zijn, is het onmogelijk om ze één voor één in dit artikel te introduceren.
