Жижиг эсийн бус уушигны хорт хавдар ба тархины үсэрхийлэл
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the хавдар механизм.
Хоёр дахь үеийн ALK дарангуйлагчид гавлын доторхи гэмтэлийг илүү сайн хянах чадвартай боловч тэдгээр нь хоорондоо зөрчилдөж байгаа тул эмчилгээний бусад хувилбаруудыг судалж үзэх шаардлагатай байна. Энэ нийтлэл нь төв мэдрэлийн тогтолцооны метастаз дахь ALK-ийн үүрэг, гавлын дотоод гэмтэл дэх ALK-ийн чиглэсэн эмчилгээ, одоогийн эмчилгээнд тэсвэртэй байдлын талаархи тойм юм.
Тархины цусан дахь саад бэрхшээлийн үүрэг
Тархины цусан дахь хаалт нь тархийг хорт бодис нэвтрэхээс хамгаалдаг боловч системийн эм тархины паренхимд хүрэхэд хүндрэлтэй байдаг. Блоклох үүднээс харвал тархины цусан дахь саад бэрхшээл нь хэд хэдэн шинж чанартай байдаг: жишээлбэл, эндотелийн эсүүд ба перицит, астроцит зэрэг цогцолбор тулгуур бүтэц хоорондын тасралтгүй нягт холбоо нь паракрины нэвчилтээр дамжуулан тархины тархины саадыг зохицуулж чаддаг; захын хялгасан судаснаас 100 дахин их эсэргүүцэлтэй, зарим туйлын молекулуудыг сонгон хориглодог.
Тархины цусан дахь саадыг давах системийн эмчилгээний нэг хэсэг нь урсацын тээвэрлэгчээр гадагшилдаг. Хамгийн нийтлэг урсгалын тээвэрлэгч нь P-гликопротеин, олон эмэнд тэсвэртэй уураг 1-6, ABCG2 юм.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK-ийн тохируулга
ALK гентэй холбоотой транслокацийг NSCLC-ийн 2-7% -д олж болно, хамгийн түгээмэл нь EML4-ALK транслокаци юм. Дахин зохицуулалт нь автофосфоржуулалт, ALK-ийг тасралтгүй идэвхжүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд ингэснээр RAS ба PI3K дохиоллын каскадыг идэвхжүүлдэг (оруулгыг үзнэ үү). RAS идэвхжүүлэлт нь хавдрын шинж тэмдгүүдийн илүү түрэмгий шинж чанартай болж, эмнэлзүйн урьдчилсан таамаглалыг дордуулж болзошгүй юм.
ALK rearrangement of жижиг эсийн уушигны хорт хавдар targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
EGFR мутацитай өвчтөнүүдтэй адил ALK хэлбэрийг өөрчилсөн өвчтөнүүд зэрлэг маягийн өвчтөнүүдээс арай залуу, тамхи татдаггүй эсвэл тамхи татдаггүй, бараг бүгд аденокарцином хэлбэрийн NSCLC байдаг.
Хэд хэдэн судалгаагаар ҮСХК-ийн ALK-ийн өөрчлөн байгуулалтын урьдчилсан ач холбогдлыг үнэлсэн боловч үр дүн нь холимог байна. Судалгаанаас үзэхэд ALK нь NSCLC-ийг дахин зохион байгуулснаар 5 жилийн хугацаанд өвчний явц эсвэл дахилтын эрсдлийг хоёр дахин нэмэгдүүлж, олон тооны үсэрхийллийг идэвхжүүлдэг. ALK-ийн өөрчлөлттэй өвчтөнүүд оношлогдвол илүү их үсэрхийлдэг бөгөөд перикарди, гялтан, элэг рүү үсэрхийлэх эрсдэл өндөр байдаг. ALK-ийн зохион байгуулалт ба зэрлэг маягийн өвчтөнүүд дахилт, өвчин эмгэггүй амьдрах чадвар, нийт амьд үлдэх талуудын хувьд ижил төстэй гэсэн судалгаа байдаг. ALK-ийн өөрчлөлт нь NSCLC I-III үе шатанд ерөнхий амьдрах чадварыг сайжруулдаг болохыг харуулсан судалгаа байдаг.
ALK-ийн дахин зохион байгуулалт NSCLC-ийг тархинд шилжүүлэх магадлал өндөр байгаа эсэх талаар мэдээлэл маш их өөрчлөгддөг. Судалгааны үр дүнд NSCLC тархины метастаз бүхий өвчтөнүүдийн 3% нь ALK транслокаци, 11% нь олшруулалтыг харж чаддаг болохыг тогтоожээ. Энэхүү судалгаагаар метастаз дахь ALK генийн хуулбарын тоо нэмэгдэх хандлагатай байгаа нь метастазын үед ALK транслокацийн хавдрын эсүүдийн сонгомол давуу талтай холбоотой байж болох юм.
Кризотинибын тархины метастаз дахь үүрэг
Pfizer-ийн кризотиниб бол ALK, MET, ROS тирозин киназыг чиглүүлж ALK-ийн өөрчлөн байгуулалтын прогресс NSCLC-ийг АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаанаас (FDA) зөвшөөрсөн жижиг молекулын дарангуйлагч юм. ALK ба MET тирозин киназыг дарангуйлснаар кризотиниб нь идэвхжүүлсэн ALK-ийн тирозин фосфоржуулалтыг дарангуйлдаг.
Өндөр дэвшилтэт ALK-ийн шинэчилсэн NSCLC бүхий өвчтөнүүдэд зориулсан кризотинибийг стандарт химийн эмчилгээний горимтой харьцуулах зэрэг хэд хэдэн судалгаагаар эхнийх нь прогрессгүй амьдрах чадвар, хавдрын үр ашиг, амьдралын ерөнхий чанар сайтай болохыг харуулсан. Бусад судалгаанаас харахад кризотинибын 12-р долоо хоногт тархины доторхи үр дүнтэй, өвчний хяналтын түвшин тус тус 18% ба 56%; Өмнө нь эмчлэгдээгүй өвчтөнд энэ эмийг хэрэглэснээс хойш тархины доторх прогрессийн дундаж хугацаа 7 сар байсан. 12 долоо хоногт гавлын дотоод гэмтэлийг хянах нь системийн гэмтэлтэй ойролцоо байв.
Өмнө нь гавлын дотоод туяа эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүдийн хяналтын ерөнхий үр нөлөө, үргэлжлэх хугацаа сайжирсан. Гавлын доторхи үр дүнтэй нийт хэмжээ 33%, 12 долоо хоногт өвчний хяналтын түвшин 62%, өсөлтийн дундаж хугацаа 13.2 сар байв. Кризотинибийг үргэлжлүүлэн хэрэглэсэн өвчтөнүүд ахиц дэвшил гаргах нь чухал боловч тэдний нийт амьдрах хугацаа нь прогрессийн үед эмээ үргэлжлүүлэн хэрэглээгүй хүмүүсээс илүү урт байдаг.
Саяхан кризотиниб эмчилгээний эхний шатны 3-р шатны туршилтанд урьд нь тархины метастазын туяа эмчилгээ хийлгэсэн 79 өвчтөн хамрагдаж, гавлын доторх прогрессийн дундаж хугацаа нь хими эмчилгээний бүлэгтэй тэнцүү байгааг тогтоожээ. Энэхүү судалгааны ажлын гол ач холбогдол нь бүх өвчтөнд эхлээд цацраг туяа эмчилгээ хийлгэсэн бөгөөд өмнөх PROFILE судалгаагаар цацраг идэвхт эмчилгээний үр нөлөөг дээшлүүлж болохыг харуулсан тул зөвхөн кризотинибын нөлөөгөөр тархины доторх нөлөөг хэт их онцолсон болно.
ALK-ийн тархины метастазын талаархи холбогдох мэдлэг нь тохиолдлын тайлан, клиник туршилтын дэд бүлгүүдийн дүн шинжилгээнээс гардаг. Эдгээр өгөгдөлд дүн шинжилгээ хийхдээ өвчний шинж тэмдгийг шинж тэмдэг, шинж тэмдэггүй метастаз, урьдчилсан эмчилгээ зэрэг цацраг туяа эмчилгээ, янз бүрийн эм, өөр өөр хяналт. ALK-ийн хоёр дахь үеийн дарангуйлагчдыг судлахдаа кризотинибийг өмнө нь хэрэглэж байсан эсэхийг ялгах шаардлагатай.
Өгөгдөл нь кризотинибын гавлын доторх үр нөлөө харилцан адилгүй байгааг харуулж байна. Ихэнх өвчтөнүүд гадны гаднах гэмтэлийг хэсэгчлэн бүрэн арилгахыг илтгэдэг боловч төв мэдрэлийн тогтолцооны хавдар даамжирсан тул химийн эмчилгээ хийлгэх эсвэл у
хоёр дахь үеийн эм.
Кризотиниб нь ерөнхийдөө үр дүнтэй байдаг боловч ALK-ийн бүтэцтэй NSCLC-тэй ихэнх өвчтөнд эмчилгээний явцад үсэрхийлсэн эсвэл даамжирсан хэвээр байх болно. Эрт судалгаагаар өвчтөнүүдийн бараг тэн хагас нь кризотинибын эмчилгээнд эмчилгээний үр дүнгүй болох гол цэг нь төв мэдрэлийн систем юм. Сүүлийн үеийн судалгаагаар төв мэдрэлийн тогтолцооны эмчилгээний үр дүнгүй болох нь өвчтөнүүдийн 70% -д ажиглагдаж байна. Энэ нь кризотинибын төв мэдрэлийн тогтолцооны нэвчилт муутайгаас гадна идэвхигүй тархалт хязгаарлагдмал, P-гликопротеиныг идэвхтэй шахдагтай холбоотой юм.
Судалгааны үр дүнд ALK бүхий уушигны хорт хавдрын тархины метастазыг өөрчилсөн өвчтөнүүдэд кризотиниб эмчилгээний үед тархи-нугасны шингэн дэх эмийн концентрацийг тодорхойлсон бол ийлдэс дэх агууламж 0.617 нг / мл байна. Төв мэдрэлийн тогтолцоонд суурилсан гэмтлийн явцыг тайлбарлахдаа метастазын процесс нь анхдагч хавдар буюу кризотинибын холболттой мутациас илүү түрэмгий байдаг.
Тархины метастаз дахь хоёр дахь үеийн ALK дарангуйлагчдын үүрэг
Новартисын церитиниб нь FDA-ийн баталсан ALK-ийн өвөрмөц тирозинкиназын дарангуйлагч бөгөөд IGF-1R, инсулины рецептор ба ROS1-ийг чиглүүлдэг. Бусад замаар дамжин церитиниб нь ALK аутофосфоржилтыг бууруулж, STAT3 доод урсгалын замыг дарангуйлдаг. 1-р үе шатны судалгаанд кризотинибгүй өвчтөнүүдийн үр дүн 62% байв. Үүнийг харгалзан 2-р шатны XNUMX судалгааг боловсруулж хэрэгжүүлж байна.
Рошийн alectinib эмчилгээнд гарсан ахиц дэвшилд FDA-ийн зөвшөөрлийг аль хэдийн авсан байна. Судалгаанаас үзэхэд ALK-ийг дахин зохион байгуулсан NSCLC-тэй, кризотиниб эмчилгээ хийлгээгүй өвчтөнд алектининбын үр дүн 93.5% (43/46 тохиолдол) байгааг тогтоож, 3-р шатны холбогдох судалгааг хийж байна.
Эмнэлзүйн өмнөх фармакологийн судалгаагаар альектининб нь Crizotinib-ээс илүү төв мэдрэлийн эм нэвчүүлэх чадвар сайтай болох нь тогтоогдсон бөгөөд эмийн CNS эмийн концентраци нь сийвэнгийн концентрацийн 63-94% байдаг. Учир нь алектинин нь кризотиниб ба церитинибээс ялгаатай тул P гликопротеин нь түүнд ямар ч нөлөө үзүүлэхгүй бөгөөд доторх орчноос идэвхтэй ялгарч чадахгүй.
Кризотиниб тэсвэртэй өвчтөнүүдийн судалгаанд хамрагдсан 21 өвчтөний 47 нь шинж тэмдэггүй тархины метастаз эсвэл тархины метастазтай боловч эмчилгээ хийлгээгүй өвчтөн байсан бөгөөд 6 өвчтөн алектинибын дараа бүрэн ангижирсан, 5 нэг өвчтөн хэсэгчилсэн ангижирсан, найман өвчтөн тогтвортой хавдартай байв.
Энэхүү судалгаанд 5 өвчтөнд тархи-нугасны шингэний хэмжилт хийж, ийлдэс ба тархи-нугасны шингэний эмийн концентраци хоорондын шугаман хамаарал байгааг тогтоожээ. Тархи нугасны шингэний хамгийн бага концентраци нь 2.69 нмоль / л байгаа нь ALK дарангуйлагчдын урьд нь мэдээлж байсан хагас дарангуйлагч концентрацаас давсан гэсэн таамаглал дэвшүүлж байна. Судалгааны хоёрдахь шатанд кризотиниб аваагүй 14 өвчтөнд алектининб эмчилгээ хийлгэсэн бөгөөд 9 өвчтөн 12 сараас дээш хугацаанд прогрессгүй амьд үлджээ.
FDA-ийн баталсан өөр нэг нээлт эмчилгээ ARIAD Pharmaceuticals бригатиниб нь ALK-г дарангуйлахаас гадна EGFR ба ROS1-ийг хамардаг. Мансууруулах бодисын талаар хийсэн судалгаагаар кризотинибт тэсвэртэй өвчтөнүүдийн 16 нь мансууруулах бодис хэрэглэж эхлэхэд гавлын доторхи метастазаар аль хэдийн өвчилсөн болохыг тогтоосон бөгөөд эдгээр 4 өвчтөний 5 нь эм хэрэглэсний дараа дүрс оношлогоо хийжээ. үр дүнтэй.
Эхний ба хоёр дахь үеийн тирозин киназын дарангуйлагчдын төв мэдрэлийн тогтолцооны үйл ажиллагааны талаархи судалгаа цөөн байдаг боловч олон төвтэй санамсаргүй 3-р үе шатны туршилтууд байдаг.
Пиал метастаз дахь ALK дарангуйлагчдын үүрэг
Нийт прогноз муу, эмчилгээний үр нөлөөг тодорхойлоход хэцүү байдаг тул ALK-ийн өөрчлөн байгуулалтын гэмтэл дэхь пиалын менингелийн үсэрхийллийн талаар судалгаа цөөн байдаг. Зарим хүмүүс NSCLC pial meningeal metastasis-ийн 125 тохиолдлыг судалж үзээд тархины бүхэл бүтэн туяа эмчилгээний дараахь амьд үлдэх байдал сайжирсангүй, харин субарахноидын хими эмчилгээний дараахь эсэн мэнд амьдрах хугацаа илүү урт байгааг тогтоожээ.
NSCLC пиалан менингелийн метастазын 149 тохиолдлыг ретроспектив аргаар шинжлэхэд субарахноидын хими эмчилгээ, EGFR дарангуйлагч ба ДБХБ-ийн дараахь өвчтөнүүдийн нийт амьд үлдэх байдал сайжирсан. ALK-г өөрчилсөн пиалан менингиал метастаз бүхий өвчтөнүүдэд кризотиниб болон метотрексатын субарахноидын хэрэглээ сайжирсан гэсэн тархины доторхи гэмтэл сайжирсан болохыг харуулсан тохиолдлууд цөөн байна. Гэхдээ тоо баримт ховор, ямар ч дүгнэлт хийх боломжгүй юм.
Пиалын менингелийн үсэрхийлэлд хоёр дахь үеийн бусад эмийн үүрэг хараахан тодорхой болоогүй байгаа боловч одоогоор хэрэглэж буй гавлын дотоод хими эмчилгээний дэглэм ба алектинин эсвэл тирозин киназын дарангуйлагчид хамгийн үр дүнтэй харагдаж байна.
Тирозинкиназын дарангуйлагчийн эсэргүүцлийн эсрэг сөрөг дайралт
Кризотинибын олон өвчтөнд дасал болсон, ихэнх нь төв мэдрэлийн тогтолцоонд илэрсэн. Кризотинибын гавлын дотоод нөлөөг сайжруулах оролдлого нь тунг нэмэгдүүлэх явдал юм. Зарим тохиолдолд кризотинибын нэг тунг стандарт горимд 250 мг-аас 1000 мг хүртэл нэмэгдүүлсэн; кризотинибийг 600 мг хүртэл өсгөдөг байхад заримыг нь бусад эмтэй хослуулдаг.
Тунг нэмэгдүүлэх хэрэглээнд үр нөлөө нь тодорхой хэмжээгээр сайжирсан; Үүний тайлбар нь кризотиниб их тунтай байдаг ба эмийн нэгдэл нь бусад эмэнд ALK-ийн өөрчлөн байгуулалтын хавдрын үр нөлөөг сайжруулдаг.
Одоогийн хоёр дахь үеийн ALK дарангуйлагч серитиниб, алектинин, бригатинибын хамгийн их үр дүнтэй хэмжээ 58-70% байна. Судалгаанаас харахад хоёр дахь үеийн тирозинкиназын дарангуйлагчдыг тэсвэртэй болгодог тодорхой мутацийг бусад тирозинкиназын дарангуйлагчид чиглүүлж болохыг харуулж байна.
EML4-ALK-ийн нэгдэл нь олон төрлийн хавдрын өсөлтөд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг Hsp90-тэй холбоотой болохыг нотолж байна. Ганетеспиб, AUY922, ретиспамицин, IPI-504 болон бусад эм зэрэг ALK-ийн дахин зохион байгуулалт нь ALK хайлмал уургийн задралаар апоптоз болон хавдрын регресс үүсгэдэг.
Кризотиниб ба IPI-504-ийн хосолсон эмчилгээ нь хавдрын регрессийн үр нөлөөг аль хэдийн олж чаддаг. Нэмж дурдахад кризотинибт тэсвэртэй хавдрын эсүүд Hsp90 дарангуйлагчдад тогтвортой мэдрэмжтэй байдаг. Одоогийн байдлаар холбогдох 1-р болон 2-р шатны туршилтууд явагдаж байна.
Кризотинибын эсэргүүцлийг даван туулахын тулд доод болон бусад идэвхжүүлэх замуудын төлөвлөгөө бас бий. Жишээлбэл, mTOR, PI3K, IGF-1R гэх мэт холбогдох судалгаанууд байдаг. Дараагийн үеийн дарааллын технологи нь мансууруулах бодисын эсрэг бусад технологийг боловсруулж, циклинээс хамааралтай киназ, аврора киназ, эпигенетик зохицуулагчийн эсрэг цаашдын туршилтыг хийх төлөвтэй байна.
ALK ингибиторуудыг төв мэдрэлийн системийн нэвчилт буюу идэвхжлийг сайжруулах зорилгоор тохируулна уу
Өвөрмөц шинж чанартай хоёрдахь үеийн ALK дарангуйлагчид цусан дахь тархины саадыг даван туулж, төв мэдрэлийн тогтолцооны доторх тунг нэмэгдүүлэх асуудлыг сонгон шийддэг. Хулганы загварт тархи дахь X-396 нэвчилт нь кризотинибтэй тэнцэх бөгөөд X-396 нь онолын хувьд тархи нугасны шингэн дэх хагас саатуулагч концентрацаас дөрөв дахин их байх ба тархины нугасны шингэн дэх кризотинибын агууламж нь хагас дарангуйллын концентраци! X-396-ийн үр нөлөөг ALK-тай хослуулснаар устөрөгчийн ион, гавлын дотоод нөлөөг ижил концентрацтай нэгтгэж болно.
Х-396 нь эмнэлзүйн хувьд үр дүнтэй эсэхийг үнэлэхийн тулд одоогоор эмнэлзүйн туршилтанд хамрагдаж байна. Хоёрдахь үеийн бусад эмийн бүтэц нь X-396-ийн бүтэцтэй төстэй бөгөөд тархи-нугасны шингэн-плазмын концентрацийн харьцаа мөн нэмэгдсэн нь гавлын дотоод хавдрын үед илүү сайн нөлөө үзүүлэх болно.
Онолоор бол тархины цусан дахь саад тотгор болох нийтлэг урсгалын уургуудтай холбогдохоос зайлсхийхийн тулд молекулын хэмжээг бууруулж, өөхний уусмалыг нэмэгдүүлж, өөрчлөх замаар төв мэдрэлийн системийн нэвчилтийг нэмэгдүүлэх аргууд байдаг. Alectinib нь P гликопротеинтой муу холбогддог тул төв мэдрэлийн систем хүчтэй нэвчүүлдэг. Өөр хоёр дахь үеийн ALK дарангуйлагч PF-06463922 нь тархины цусан дахь хаалт, хавдрын гадаргаас гадагшлахаас сэргийлж, төв мэдрэлийн систем болон хавдрын нэвчилтийг нэмэгдүүлэх зорилготой юм. Зарчим нь
молекулын жинг бууруулах, өөхөн уусах чадварыг нэмэгдүүлэх, устөрөгчийн бондын тоог өөрчилсөн.
Нэвчилтийг нэмэгдүүлэхийн тулд тархины цусан дахь саадыг зохицуулна уу
Тархины нугасны шингэний концентрацийг нэмэгдүүлэх өөр нэг шийдэл бол цус тархины саадыг нэвтрүүлэх чадварыг нэмэгдүүлэх явдал юм. Өмнө дурьдсанчлан тархины цусан дахь саад бэрхшээл нь идэвхгүй, идэвхтэй үүрэг гүйцэтгэдэг: P гликопротеин нь бодисыг идэвхитэй зайлуулдаг гол хүчин зүйл юм. Тиймээс шийдлүүдийн нэг нь Р гликопротеины эмэнд наалдаж байгааг дарангуйлах явдал юм.
Хулганы загварт элакридар нэмэхэд кризотинибын дотоод доторх концентрацийг 70 цагийн дараа 24 дахин ихэсгэх боломжтой бөгөөд сийвэн дэхь концентраци хэвийн бөгөөд энэ нь гавлын дотоод шингээлтийн ханалтаас үүдэлтэй байж болох юм. Эмийн холимог нөлөө сайн тул хүний туршилтыг анхаарч, церитиниб болон бусад эмүүдтэй хослуулан судалгаанд анхаарлаа хандуулах хэрэгтэй.
Судалгааны өөр нэг чиглэл бол простагландин ба азотын оксидоор дамжин тархины цусан дахь саадыг зохицуулахын тулд кинины аналогийг хэрэглэх зэрэг вазоактив кинин дээр анхаарлаа төвлөрүүлдэг. Амьтдын туршилтаар энэ дэглэм нь эмийн төв мэдрэлийн тогтолцооны хэрэглээг нэмэгдүүлж, нийт амьдрах чадварыг нэмэгдүүлдэг болохыг харуулсан. Васоактив кинин нь ALK дарангуйлагчтай хавсарч судсанд тархины доторх биеийг ихэсгэж, тархины нугасны шингэний дээж авах эсвэл эмнэлзүйн урьдчилсан тооцоогоор тоон хэмжээгээр судалж болно.
Хавдрын бичил орчныг тохируулах
Метастазын хавдрын эсүүд судас, лимфийн судас, эсийн гаднах матриц гэх мэт хэвийн бус бичил орчинд халдах магадлал өндөр байгааг нотолж байна. Энэхүү хэвийн бус бичил орчин нь хавдрын явц, үсэрхийлэл, эмчилгээний эсэргүүцлийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь илүү их метастаз үүсгэдэг мутацид онцгой ач холбогдолтой юм.
Нэг онол бол эрүүл эдийн физиологийн төлөв байдлыг хэвийн болгох нь өвчтөний урьдчилсан таамаглалыг сайжруулж чаддаг. Хэвийн төлөвшүүлэх гол зорилтуудын нэг бол эмх замбараагүй судасны бүтцийг шийдвэрлэх явдал юм. Эдгээр судасны судасны сийрэгжилт буурч, зорилтот эдэд хүрэх эмийг багасгаж, орон нутгийн гипокси үүсгэдэг. Гипокси нь хавдрын явц, үсэрхийллийг нэмэгдүүлээд зогсохгүй хавдрын инвазив шинж тэмдэг бөгөөд туяа эмчилгээ гэх мэт хүчилтөрөгчөөс хамааралтай эмчилгээний үр нөлөөг бууруулдаг.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor бевацизумаб reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK нь NSCLC дунд тархины туяа эмчилгээний үүргийг шинэчлэн зохион байгуулдаг
ALK-ийн хавдрын өөрчлөлттэй өвчтөнүүдийн нас харьцангуй доогуур байгаа нь олон өвчтөн ажилласаар байгаа, бага насны хүүхэдтэй, гэр бүлдээ анхаарал тавих шаардлагатай байдаг тул гавлын дотоод гэмтэлийг эмчлэхэд анхаарах гол асуудлын нэг юм. Энэ нь танин мэдэхүйн функцууд, ялангуяа танин мэдэхүйн чухал функцуудыг хамгаалахыг шаарддаг.
ALK-ийн дарангуйлагчдыг илрүүлснээр эдгээр өвчтөнүүдийн амьдрах чадварыг хэдэн жилээр тооцож гаргасан бөгөөд хамгийн бага хугацааны гаж нөлөө бүхий урт хугацааны хяналтанд давуу эрх олгох хэрэгтэй. ALK-ийг өөрчилсөн NSCLC-тэй өвчтөнүүд тархины метастазтай байсан ч удаан хугацаагаар амьдардаг бөгөөд энэ нь энгийн хөнгөвчлөх эмчилгээнээс өвчтөнүүдийн амьдралын чанар, танин мэдэхүйн функцийг хадгалах хүртэл эмчилгээний зорилгыг өөрчилдөг.
Амьдрах хугацаа удаан үргэлжилж байгаа тул жижиг үсэрхийлсэн өвчтөнүүдэд стереоактакийн радио мэс заслын аргыг анхаарч үзэхийг зөвлөж байна, учир нь WBRT нь ой тогтоолт, мэдээллийг санах чадварыг устгах болно. Гэсэн хэдий ч тархины сарнисан метастаз нь WBRT-ийг шаарддаг бөгөөд энэ нь тархины гэмтсэн саадыг ашиглаж, тархи нугасны шингэний концентрацийг нэмэгдүүлэх зорилгоор эмийг нэгэн зэрэг түрхэх боломж байж болох юм.
Кризотинибын туяа эмчилгээтэй хавсарсан гаж нөлөөний талаар цөөн мэдээлэл байдаг. Тиймээс кризотинибийг гавлын дотоод гэмтэл авсан өвчтөнүүд туяа эмчилгээ хийхээс өмнө дор хаяж 1 хоногийн турш эмээ зогсоох ёстой. Зарим өвчтөнд кризотинибийг тархинд цацраг туяа эмчилгээ хийсний дараа дахин хэрэглэсэн бөгөөд кризотиниб нь цацраг туяа эмчилгээний дараахь гаднах гэмтэлд үр дүнтэй хэвээр байгаа нь цацраг туяа эмчлэхээс өмнө эмийн төв мэдрэлийн системийн нэвчилт багатай нийцэж байгаа нь тогтоогджээ.
ALK-ийн тархины метастазын өөрчлөлттэй өвчтөнүүд цацраг туяа эмчилгээ хийсний дараа амьд үлдэх хугацаа нь ALK зэрлэг хэлбэрийн өвчтөнүүдээс хамаагүй удаан байдаг гэсэн судалгаа байдаг. Энэ нь тархины цусан хангамжийн нэвчилт нэмэгдэж, туяа эмчилгээ хийснээс хойш хэдэн долоо хоногийн дараа Р-гликопротеины экспрессия буурсантай холбоотой байж болох юм. Хосолсон эмчилгээний гаж нөлөөний эрсдлийг нэмэгдүүлж байгаа хэдий ч ALK дарангуйлагчийн гаж нөлөө багатай хавсарсан эмчилгээний судалгааг хийхэд хялбар байдаг ба туяа эмчилгээний дараах сайжруулсан нэвчилтийг дахин чиглүүлж болно.
Онцгой анхаарах зүйл бол зорилтот эмчилгээ ба туяа эмчилгээний дараалал юм. Холбогдох янз бүрийн судалгаагаар ALK дарангуйлагч нь үргэлжлүүлэн хэрэглэвэл үр шимийг нь хүртэх боломжтой болох нь тогтоогдсон боловч ALK-ийн өөр өөр дарангуйлагчдын харьцуулалт байхгүй байна. WBRT-ийн дараа кризотиниб хэрэглэвэл гавлын дотоод гэмтэлд тавих хяналтыг сайжруулж болохыг судалгаагаар нотолж байна. Дүгнэж хэлэхэд, өгөгдөл нь ALK дарангуйлагчийг туяа эмчилгээний дараа зөвлөж болох бөгөөд эмийн үр нөлөөг сайжруулж болохыг харуулж байна.
Удирдамж ба цаашдын чиглэл
Ахиц дэвшил эсвэл тархины үсэрхийллийн үед онкологи, туяа эмчилгээ, мэдрэлийн мэс засал гэх мэт олон талт хэлэлцүүлгийг авч үзэх шаардлагатай. Хавдар судлалын үндэсний цогц сүлжээ нь шинж тэмдэггүй тархины метастаз бүхий өвчтөнүүдэд дангаар нь кризотиниб хэрэглэхийг зөвлөж байна. Дотоод доторхи эмгэгийн явцын хувьд шинж тэмдэг илэрвэл SRS эсвэл WBRT-ийг анхаарч, дараа нь ALK дарангуйлагч хэрэглэнэ. Хэрэв гэмтэлийг SRS-ийн тусламжтайгаар эмчлэх боломжтой бол танин мэдэхүйн үйл ажиллагаанд нөлөөлөхгүйн тулд тархины бүхэл бүтэн туяа эмчилгээ хийхээс зайлсхийх хэрэгтэй.
Удирдамжид шинж тэмдэггүй явцтай өвчтөнүүдэд кризотиниб эсвэл церитинибийг хэрэглэх боломжтой хэвээр байхыг зөвлөж байна. Тохиолдлын тайлангаас харахад прогрессгүй амьд үлдэх хугацаа нь цацраг эмчилгээний дараах кризотиниб ба туяа эмчилгээний хооронд харилцан адилгүй байдаг. Хоёр дахь үеийн ALK дарангуйлагчдын үр нөлөө нь тархины дотоод эмчилгээг сайжруулахын тулд өвчний явц үргэлжилж байгаа тул эмч нарыг эдгээр эмийг хэрэглэхийг уриалах ёстой.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Хэрэв үсэрхийллийг улам даамжруулж байвал эмч нь хэрэглэсэн ALK дарангуйлагчийг өөрчлөх хэрэгтэй бөгөөд шинж тэмдэг илэрвэл дахин цацраг идэвхжүүлэх шаардлагатай; эрсдэл, ашиг тусын харьцааны үүднээс тэд дахин эмчлэхийг илүүд үздэг. ГЗ-ийн дотоод заслын өөрчлөлттэй тохиолдолд туяа эмчилгээ ба АЛК-ийн дарангуйлагчид урагшилвал пеметрекседийг хослуулах нь хамгийн зөв сонголт байх шиг байна.
ALK-ийн зорилтот дарангуйлагчийг өөрчилснөөр эмийн нийтлэг эсэргүүцлийг даван туулах, төв мэдрэлийн системд нэвтрүүлэх чадварыг дээшлүүлэх, зорилтот түвшинд хүрсний дараа түүний хүч, үр нөлөөг сайжруулах зорилгоор энэ талаар улам бүр судалж байна. Ойрын ирээдүйд эдгээр эмүүдийн төв мэдрэлийн систем дэх концентраци илүү өндөр байх бөгөөд тархины доторх эмийн эсэргүүцэл гарч ирэхэд дараалан хэрэглэж болно.
ДНХ-ийн шинжилгээний аргууд нэмэгдэхийн хэрээр өвчтөнүүд биопсийн давтамжийг ахиулах явцдаа эмэнд тэсвэртэй болох механизмыг үнэлэхийг зөвлөж болох бөгөөд ингэснээр илүү үр дүнтэй болох тирозинкиназын дарангуйлагчдын клиник хэрэглээнд гарын авлага болно.
Дүгнэлт
Бүх хорт хавдрын тархины метастазын хэмжээ нэмэгдэж байна. Үр нөлөөг нэмэгдүүлэх хөтөлбөрүүдийн нэг бол ALK-ийн өөрчлөн тохируулга гэх мэт өвөрмөц хорт хавдрын генетикийн гажигийн талаар нийтлэл гаргах явдал юм. Өвчтөнд w
ALK нь уушгины хорт хавдрыг өөрчилсөн тохиолдолд кризотиниб нь стандарт химийн эмчилгээнээс илүү сайн болох нь тогтоогдсон боловч гавлын дотоод гэмтэлийг хянах нь тийм ч тохиромжтой биш хэвээр байна. Энэ асуудал ба кризотинибын үр нөлөөтэй холбоотой мутациуд үүссэн нь өөр өөр зам дээр ажилладаг эсвэл тархины цусан дахь саадыг нэвтрүүлэх чадварыг нэмэгдүүлдэг ALK-ийн эсрэг хоёр дахь үеийн олон бодисыг бий болгоход түлхэц болсон юм.
Церитиниб зэрэг ALK-ийн эсрэг хоёр дахь үеийн бэлдмэлүүдэд P гликопротеин хэсэгчлэн шахдаг боловч энэ нь гавлын дотоод гэмтэлд ихээхэн хяналт тавьж байгааг харуулж байна. Гавлын доторх нөлөө нь тухайн эмийн үр дүнгээс хамаардаг ба тархины тархины саадыг нэвчих чадвар нь бусад тайлбарлаагүй хүчин зүйлүүдтэй байж болно.
ALK-тэй эм нь харьцангуй шинэлэг тул тархины үсэрхийллийн үед энэ эмийг цацраг туяагаар эмчлэх талаар судалгаа бага хийгдэж байгаа боловч энэ нь хосолсон эмчилгээний чухал бөгөөд үр дүнтэй хөтөлбөрүүдийн нэг юм. Дүгнэж хэлэхэд, ALK-ийн өөрчлөлттэй NSCLC-тэй өвчтөнүүд шинэ зорилтот эмийг хэрэглэснээс хойш удаан хугацаанд амьдрах чадвартай болохыг тодруулсан болно.
ТМС-ийн үсэрхийлсэн эмгэгийн талаархи мэдлэг, үйл ажиллагааны хувьд амьдралын чанар, функциональ прогнозыг шийдвэрлэхийн тулд эмчилгээний шинэ хувилбаруудын талаар нэмэлт судалгаа хийх шаардлагатай байна. Мөн эмэнд тэсвэртэй болох механизмыг яаралтай судлах шаардлагатай байна. Мэдээжийн хэрэг, хамгийн чухал зүйл бол эмч нар тархины метастаз бүхий өвчтөнүүдийн судалгааг бэхжүүлж, NSCLC-ийн өвчтөнүүдэд тирозинкиназын ингибиторыг хэрэглэх нэг ба хоёр дахь үеийн оновчтой хугацаа, тархины оновчтой хугацааг тодруулах ёстой. туяа эмчилгээ.
