Iovance Biotherapeutics-ийн анхны дархлаа эмчилгээ нь FDA-аас зөвшөөрөгдсөн. Энэ нь зарим төрлийн цусны хорт хавдрыг эмчлэх арга хэлбэрийг өөрчилсөн Т эсийн эмчилгээг хатуу хавдарт шууд хэрэглэх боломжтой гэсэн үг юм.
Уг эм нь зах зээлд гарсан анхны хувийн тохируулсан хавдар нэвчдэг лимфоцит (TIL) эмчилгээ юм. Амтагви буюу lifileucel гэдэг. FDA нь баасан гаригт PD-1 дарангуйлагч эсвэл BRAF дарангуйлагчаар эмчилсэн дэвшилтэт меланоматай хүмүүст зөвшөөрлийн үйл явцыг хурдасгав. хавдар BRAF V600 гентэй.
Мансууруулах бодисын жагсаалтын үнэ нь одоогийн CAR-T эсийн эмчилгээний үнээс арай өндөр байна. цусны хавдар ойролцоогоор 500,000 доллар ба түүнээс бага үнэтэй. Учир нь Айованс Амтагвиг ийм төрлийн эмийг хэрэглэхийг зөвшөөрсөн анхны эм гэж үнэ цэнэтэй гэж бодсон юм меланома PD-1-ийн дараа, мөн тэд ижил төстэй бусад эмүүдийг үзсэн гэж Фогт хэлэв.
Бусад CAR-T эсийн эмчилгээний нэгэн адил Амтагви нь тодорхой өвчтөнүүдээс авсан дархлааны эсүүдээс бүрддэг. Өвчтөний авсан хавдраас авсан TIL эсийг эцсийн бүтээгдэхүүн хийхэд ашигладаг. Дараа нь эдгээр эсүүдийг биеийн гадна ургуулж, дараа нь өвчтөнд буцааж тарьдаг.
Дархлааны систем нь TIL эсийг өөрөө үүсгэдэг бөгөөд энэ нь хорт хавдрын эсийн гадаргуу дээр өвөрмөц маркеруудыг олж, тэдэнтэй тэмцэж чаддаг. Амтагви нь зүгээр л бие махбодид хорт хавдартай тэмцдэг эдгээр дархлааны эсүүдээс илүү ихийг өгдөг, учир нь биеийн өөрийн дархлааны эсүүд цаг хугацааны явцад үр нөлөөгөө алддаг.
Амтагвигийн өмнө CAR-T эмчилгээ нь зөвхөн зарим төрлийн цусны хорт хавдартай тэмцэх боломжтой. Энэ нь хатуу хавдар нь CAR-T эсийг чиглүүлэхэд тохирох эсийн гадаргуугийн биомаркергүйтэй холбоотой юм. TIL эсүүд нь хорт хавдрын биомаркеруудыг олохын тулд байгалийн гаралтай байдаг тул энэ асуудлыг TIL эмчилгээгээр шийдэж болно.
Нэг гарт хийсэн судалгаагаар Амтагви нь PD-31.5-ийн эсрэг эм хэрэглэж байсан 73 өвчтөний 1%-д нь одоо санал болгож буй тунгийн хүрээнд хавдрыг багасгасан байна. Судалгаанд хамрагдсан хүмүүсийн 43.5% нь 18.6 сарын ажиглалтаас хойш нэг жилээс илүү хугацаанд эдгэрч байсан.
31.4 өвчтөнийг хамруулсан үр дүнтэй байдлын судалгаанд бодитой хариу урвалын хувь хэмжээ ижил буюу 153% байв. Мөн судалгаанд оролцогчдын 56.3% нь жилийн дараа ч гэсэн хариулттай байна. Нэгдсэн шинжилгээний шинэ шинэчлэлт нь өвчтөнүүд дунджаар 13.9 сар амьдарсан бөгөөд дөрвөн жилийн дараа тэдний бараг тал хувь нь амьд хэвээр байгааг харуулж байна. Энэ мэдээлэл нь одоогийн шошгонд ороогүй болно.
Амтагви том дэвшил ч гэсэн төгс биш.
Нэгдүгээрт, Амтагви нь өвчтөний өөрийнх нь хавдрын TIL эсээр хийгдсэн тул мэс засал хийх боломжгүй эсвэл хавдрын эдийг хангалттай хэмжээгээр аваагүй хүмүүст энэ нь ажиллахгүй.
Хоёрдугаарт, эм нь эмчилгээтэй холбоотой нас баралт, удаан үргэлжилсэн хүнд хэлбэрийн цитопени, хүнд хэлбэрийн халдвар, зүрх, уушиг, бөөрний гэмтэл зэргийг харуулсан хайрцагтай анхааруулгатай ирдэг. Энэ нь эмийг зөвхөн хүмүүс хэвтэж буй эмнэлгүүдийн доторх зарим эмчилгээний төвөөс худалдаж авах боломжтой гэсэн үг юм. FDA-аас зөвшөөрөгдсөн эмийн шошгон дээр өвчтөнүүдийг эрчимт эмчилгээний тасагт гаж нөлөөг хянаж, мэргэжилтнүүдтэй уулзах боломжтой гэж заасан байдаг.
Амтагвийн хайрцагласан сэрэмжлүүлэг нь одоогийн CAR-T-д болж байгаа зүйлээс дээр гэж Фогт хэлсэн хэвээр байна. Жишээлбэл, Амтагви нь FDA-аас шаарддаг аюулгүй байдлын хөтөлбөрөөр хянагддаггүй. Энэ хөтөлбөрийг эрсдэлийг хянах, бууруулах стратеги гэж нэрлэдэг. Түүнчлэн, эм нь цитокин ялгаруулах синдромын талаар ямар ч анхааруулгагүй байдаг гемофагоцитийн лимфогистиоцитоз, CAR-T эсийн эмчилгээний хоёр гаж нөлөө нь маш аюултай, бүр үхэлд хүргэдэг.
Фогт хэлэхдээ, хайрцагласан сэрэмжлүүлэг хүлээж байсан бөгөөд эмч нар энэ эм ямар байдгийг аль хэдийн мэддэг болсон.
Айовансын маркетингийн ахлагч Жим Зиглер 50 орчим хоногийн дотор компани 100 гаруй төвтэй болох замдаа явж байна гэж уриалга дээр хэлэв. Уг эм худалдаанд гарахад XNUMX гаруй төв байгуулагдаж, өвчтөнүүдийг эмчлэхэд бэлэн болжээ.
Олон тооны CAR-T эмчилгээний хүртээмжтэй холбоотой асуудал, ялангуяа эхлүүлэх үе шатанд гарсан. Амтагви хөөргөх талаар Зиглер "Бид эдгээр сайтуудыг хяналттай, сахилга баттай байрлуулж байгаа тул хангалттай хүчин чадалтай" гэж хэлэв. Компанийн ажилладаг Филадельфи дахь байгууламж болон ойролцоох гэрээт үйлдвэрлэгч нь эцэст нь "жил бүр хэдэн мянган өвчтөнд үйлчилдэг" гэж Фогт хэлэв.
WuXi AppTec-ийн нэгж WuXi STA мягмар гарагт хийсэн мэдэгдэлдээ Филадельфи дахь үйлдвэрт нь FDA-аас Амтагвиг турших, хийх зөвшөөрөл олгосон байна.
Амтагви хийх үйл явц нэлээд хугацаа шаардагдана. Одоогоор хавдар үйлдвэрт ирэхээс эхлээд эцсийн бүтээгдэхүүн гарах хүртэл бүтээгдэхүүн хийхэд дунджаар 34 хоног зарцуулагдана гэж Айованс үзэж байна. Хүргэхэд шаардагдах хугацааг бүү мартаарай.
Зарим хүмүүс удаан хүлээхээс болж асуудалтай байж магадгүй юм. Мансууруулах бодисын нэгдсэн үр дүнгийн судалгаанд анх 189 өвчтөн хамрагдсан боловч 33 өвчтөн уг эмийг авч чадаагүй, өвчин нь даамжирч, нас барсан зэрэг шалтгааны улмаас XNUMX өвчтөн эм авч чадаагүй байна.
Мөн өвчтөнүүд Амтагвиг авахын өмнө болон дараа нь маш олон нарийн төвөгтэй эмчилгээ хийлгэдэг. Энэ нь биеийг тарилга хийхэд бэлэн болгох, эсийг эрүүлжүүлэх эсвэл гаж нөлөөг арилгах зорилгоор хийгддэг. Түүнчлэн өвчтөнүүд эмчилгээний төвд хоёр цагийн дотор "хэдэн долоо хоног" байх ёстой бөгөөд гаж нөлөөг ажиглах ёстой. Эдгээр алхмууд нь илүү их мөнгө зарцуулж, өвчтөнүүдийн нөхцөл байдлыг улам хүндрүүлнэ.
Төлбөр төлөгчид Амтагвигийн үнэ өртөг өндөр байсан ч гэсэн үнэ цэнэтэй санал таалагдаж байгаа гэж Зиглер хэлэв. Айовас төлбөр төлөгчидтэй өнөөг хүртэл ярьсан зүйлээс харахад компани нь одоогийн CAR-T эмчилгээтэй ижил төстэй хамрах хүрээг авах болно гэж бодож байгаа бөгөөд урьдчилсан зөвшөөрөл авах шаардлагатай гэж тэр хэлэв.
FDA нь Амтагвиг илүү хурдан хянах замаар зөвшөөрөв. Мөн Iovance нь TILVANCE-3 кодтой 301-р шатны судалгааг явуулж, эм нь бодит ертөнцөд үйлчилдэг. Судалгаанд Амтагвиг Мерк & Ко-ийн PD-1 дарангуйлагч Кейтрудатай харьцуулж, хараахан эмчлүүлээгүй меланоматай хүмүүст Кейтрудатай харьцуулсан болно.
Амтагвийн дүрсийг цэвэрлэхэд урт бөгөөд хэцүү зам байсан. Iovance 2020 онд өргөдөл гаргахаар төлөвлөж байсан боловч FDA эмчилгээний хэмжээ хэр үр дүнтэй болохыг олж мэдэхийн тулд ашигласан туршилтын талаар санаа зовниж байх үед төлөвлөгөөгөө өөрчлөх шаардлагатай болсон. Туршилтын тусламжтайгаар тус компани 2023 оны XNUMX-р сард FDA-аас өргөдлөө хурдан батлуулах боломжтой болсон. Гэвч FDA агентлагт хангалттай нөөц байхгүй байсан тул шалгалтаа сунгав.
Хойшлуулсан хугацаанд Фогт өмнө нь удирдаж байсан доктор, доктор Мария Фардисын гүйцэтгэх захирлын ажлыг түр хүлээж авсан. Тогтвортой ахмадыг сонгоогүй байна.
Iovance мөн LN-145 хэмээх TIL эмчилгээ дээр ажиллаж байгаа бөгөөд энэ нь жижиг бус эсийн 2-р шатанд туршиж байна. Уушигны хорт хавдар PD-1-ийн дараа. Айованс өнгөрсөн жил IOV-LUN-202 чухал туршилт нь цэвэрлэгээний явцыг хурдасгаж чадна гэж хэлсэн.
Амтагви нь одоогийн CAR-T эсийн эмчилгээний нэгэн адил өвчтөн бүрийн дархлааны эсийг ашиглан үйлдвэрлэдэг. Өвчтөний мэс заслын аргаар авсан хавдрын хэсгээс TIL эсийг авч, гадна талд нь өргөжүүлж, дараа нь өвчтөний биед дахин нэвтрүүлэх замаар эцсийн бүтээгдэхүүнийг бий болгодог.
Дархлааны систем нь хорт хавдрын эсүүд дээр тодорхой маркеруудыг тодорхойлж, дархлааны хариу урвалыг эхлүүлж чаддаг TIL эсүүдийг үүсгэдэг. Амтагви нь байгалийн гаралтай эсүүд нас ахих тусам сулардаг тул хорт хавдартай тэмцэх дархлааны эсүүдээр биеийг нөхөж өгдөг.
Амтагвиас өмнө CAR-T эмчилгээ нь хатуу хавдарт CAR-T эсийг чиглүүлэхэд тохиромжтой эсийн гадаргуугийн индикатор байхгүйн улмаас тодорхой цусны хорт хавдрыг эмчлэхэд хязгаарлагдмал байсан. TIL эмчилгээ хорт хавдрын биомаркеруудыг таних угаасаа программчлагдсан TIL эсүүдийг ашиглан асуудлыг шийддэг.
Амтагви эмийг нэг гарт хийсэн судалгаагаар батлагдсан тунгийн хүрээнд хэрэглэснээр өмнө нь PD-31.5-ийн эсрэг эмчилгээ хийлгэж байсан 73 өвчтөний 1%-д нь хавдар буурсан байна. 18.6 сарын дараа эмчилгээнд хариу өгсөн оролцогчдын 43.5% нь нэг жил гаруй хугацаанд эдгэрч байсан.
153 өвчтөний мэдээллийг нэгтгэсэн үзлэгийн үр дүнд харьцуулж болохуйц бодитой хариу 31.4% байна. Нэмж дурдахад оролцогчдын 56.3% нь нэг жилийн дараа удаан үргэлжилсэн үр нөлөөг хадгалсан. Цуглуулсан мэдээллийн сүүлийн үеийн шинэчлэлт нь өвчтөнүүдийн дундаж наслалт 13.9 сар байсан бөгөөд өвчтөнүүдийн бараг тал хувь нь одоогийн шошгон дээр дурдаагүй ч дөрвөн жилийн дараа амьд үлджээ.
Амтагви хэдий шинэлэг ч өө сэвгүй.
Өвчтөний хавдрын TIL эсийг ашигладаг тул мэс засал хийх боломжгүй эсвэл хавдрын эдийг хангалттай хэмжээгээр тайрч аваагүй хүмүүс Амтагви эмчилгээнд хамрагдах боломжгүй.
Уг эм нь эмчилгээнээс үүдэлтэй нас баралт, хүнд хэлбэрийн цитопени, хүнд халдвар, зүрх, бөөрний гэмтэл зэргийг анхааруулсан байдаг. Уг эмийг зөвхөн хэвтэн эмчлүүлэх эмнэлгийн орчинд тусгай эмчилгээний төвд авах боломжтой. Эмийн FDA-аас зөвшөөрөгдсөн шошго нь өвчтөнүүдийг эрчимт эмчилгээний тасагт гаж нөлөөний хяналтанд байлгахыг шаарддаг бөгөөд мэргэжилтнүүдийг байлцуулахыг шаарддаг.
Амтагвийн хайрцагласан анхааруулга нь одоо байгаа CAR-T-тэй харьцуулахад сайжирсан гэж Фогт батлав. Амтагви нь эрсдэлийг үнэлэх, бууруулах арга хэмжээ гэж нэрлэгддэг FDA-аас тогтоосон аюулгүй байдлын хөтөлбөрийн дагуу зохицуулагддаггүй. Энэ эмэнд анхааруулга байхгүй байна цитокин ялгаруулах синдром эсвэл CAR-T эсийн эмчилгээний ноцтой үр дагавар болох гемофагоцитийн лимфогистиоцитоз.
Хайрцагласан сэрэмжлүүлэг хүлээж байсан бөгөөд эмч нар эмийн шинж чанарыг аль хэдийн мэддэг болсон гэж Фогт мэдэгдэв.
Айованс эм гарсны дараа өвчтөнүүдийг эмчлэхээр бэлтгэсэн 30 зориулалтын байгууламжийг бүртгэж, 50 орчим хоногийн дотор 100 гаруй төвийг нэмэгдүүлэхээр төлөвлөж байна гэж Айовасын худалдааны дарга Жим Зиглер мэдэгдэв.
Олон тооны CAR-T эмчилгээ нь хангамжийн хомсдолтой тулгарсан, ялангуяа эхний нэвтрүүлэх үед. Эдгээр сайтуудыг зохицуулалттай, арга зүйн дагуу аажмаар нэмж байгаа тул Амтагви хөөргөх хангалттай хүчин чадалтай гэж Зиглер мэдэгдэв. Филадельфи дахь компанийн өөрийн үйлдвэр болон хөрш гэрээт үйлдвэрлэгч нь эцэст нь жил бүр хэдэн мянган өвчтөнийг эмчлэх хүчин чадалтай гэж Фогт мэдэгдэв.
Мягмар гарагт WuXi AppTec-ийн охин компани болох WuXi STA нь Филадельфи дахь байгууламжаа Амтагвигийн аналитик туршилт, үйлдвэрлэл явуулахыг FDA зөвшөөрснөө зарлав.
Амтагви нь урт удаан үйлдвэрлэлийн процесстой байж магадгүй юм. Iovance-ийн таамаглаж байгаагаар үйлдвэрлэлийн байгууламжид хавдар ирэхээс эцсийн бүтээгдэхүүн гаргах хүртэлх үйлдвэрлэлийн процессын дундаж хугацаа 34 хоног байна. Тээвэрлэлтийн цагийг тооцохгүй.
Удаан хүлээх хугацаа нь зарим өвчтөнд хүндрэл учруулж болзошгүй юм. Эмийн үр дүнгийн нэгдсэн шинжилгээнд анх 189 өвчтөн хамрагдсан боловч 33 өвчтөнд бүтээгдэхүүн үйлдвэрлэгдэхгүй, 11 өвчтөнд өвчний даамжрах, нас барах зэрэг шалтгааны улмаас XNUMX өвчтөн эм авч чадаагүй байна.
Өвчтөнүүд Амтагвиг хэрэглэхээс өмнө болон дараа нь бие махбодийг дусаах, эсийн амьдрах чадварыг сайжруулах эсвэл гаж нөлөөг арилгахын тулд нарийн төвөгтэй эмчилгээ хийдэг. Сөрөг нөлөөг шалгахын тулд өвчтөнүүд эмчилгээний төвөөс хоёр цагийн зайд "хэдэн долоо хоног" байх ёстой. Эдгээр процедур нь өвчтөнд нэмэлт зардал, бие махбодийн хүндрэл учруулна.
Зиглер хэлэхдээ, өндөр өртөгтэй ч Амтагвигийн үнэ цэнийн саналыг төлбөр төлөгчид хүлээн зөвшөөрч байна. Iovance нь төлбөр төлөгчидтэй хийсэн яриандаа үндэслэн урьдчилж зөвшөөрөл авах шаардлагатай байгаа CAR-T эмчилгээтэй дүйцэхүйц хамрах хүрээг баталгаажуулна гэж бодож байна.
Амтагви нь FDA-аас хурдан батлах журмын дагуу батлагдсан. Iovance одоо эмийн эмчилгээний үр нөлөөг баталгаажуулах TILVANCE-3 нэртэй 301-р шатны туршилтыг дуусгаж байна. Туршилтаар Амтагви ба Merck & Co.-ийн PD-1 дарангуйлагч Кейтрудатай хослуулан хэрэглэхийг Меланома эмчилгээ хийлгээгүй өвчтөнүүдэд Кейтруда дангаар хэрэглэхтэй харьцуулж байна.
Амтагвийг батлах үйл явц хүнд хэцүү, сорилттой байсан. Айованс 2020 онд файлаа оруулахаар төлөвлөж байсан ч эмчилгээний тун тус бүрийн хүчийг хэмжихэд ашигласан шинжилгээний талаар FDA асуусан тул хойшлуулсан. 2023 оны XNUMX-р сард тус компани сорилын бэрхшээлийг амжилттай давж, FDA-аас өргөдлийг нь нэн тэргүүнд хянуулахаар хүлээн авсан. FDA агентлаг дахь нөөцийн хязгаарлалтын улмаас хяналт шалгалтаа сунгасан.
Фогт 2021 онд түр гүйцэтгэх захирлын үүргийг хүлээж, өмнөх гүйцэтгэх захирал, доктор Мария Фардисыг хойшлуулсан үед сольсон. Байнгын уяач томилогдоогүй байна.
Iovance нь LN-145 нэртэй TIL эмчилгээг боловсруулж байгаа бөгөөд энэ нь 2-р үе шатанд явж байна Эмнэл зүйн туршилт PD-1-ийн дараах жижиг эсийн уушигны хорт хавдрын үед Амтагвиас гадна. Өнгөрсөн жил Айованс IOV-LUN-202-ын чухал туршилт нь хурдан батлахад хүргэж болзошгүй гэж мэдэгджээ.
