Iovance Biotherapeutics компаниясынын биринчи түрдөгү иммунотерапиясы FDA тарабынан жактырылган. Бул кан рактын кээ бир түрлөрүн дарылоо ыкмасын өзгөрткөн Т-клетка терапиясы эми катуу шишиктерге түздөн-түз колдонулушу мүмкүн дегенди билдирет.
Дары рынокко чыккан биринчи жекелештирилген шишик-инфильтрациялык лимфоцит (TIL) дарылоосу. Ал Amtagvi же lifileucel деп аталат. FDA жума күнү PD-1 ингибитору же BRAF ингибитору менен дарыланган өнүккөн меланомасы бар адамдар үчүн бекитүү процессин тездетти. шишик BRAF V600 гени бар.
Дары-дармектин тизме баасы учурдагы CAR-T клеткалык терапиясынын баасына караганда бир аз жогору, бул оорулуу адамдар үчүн. кан рагы болжол менен $ 500,000 же андан аз чыгым. Себеби Iovance Amtagvi бул түрү үчүн бекитилген биринчи дары катары абдан баалуу деп ойлогон • Мелонама PD-1ден кийин, ошондой эле окшош болгон башка дарыларды карап чыгышты, деди Фогт.
Башка CAR-T клетка дарылоо сыяктуу эле, Amtagvi белгилүү бир бейтаптардан алынган иммундук клеткалардан жасалган. Оорулуудан алынып салынган шишиктен TIL клеткалары акыркы продуктуну жасоо үчүн колдонулат. Бул клеткалар дененин сыртында өстүрүлөт жана андан кийин пациентке кайра сайылат.
Иммундук система рак клеткаларынын бетинде уникалдуу маркерлерди таап, алар менен күрөшө алган TIL клеткаларын өз алдынча жасайт. Amtagvi жөн гана дененин өзүнүн иммундук клеткалары убакыттын өтүшү менен натыйжалуулугун жоготот, анткени рак менен күрөшкөн бул иммундук клеткалардын көбүрөөк берет.
Амтагвиге чейин, CAR-T дарылоосу кандын рагынын айрым түрлөрү менен гана күрөшө алган. Бул катуу шишиктердин максаттуу CAR-T клеткалары үчүн туура клетка бетиндеги биомаркерлерге ээ эмес. Бул көйгөйдү TIL дарылоо аркылуу чечсе болот, анткени TIL клеткалары табигый түрдө рактын биомаркерлерин табуу үчүн түзүлгөн.
Бир колдуу изилдөөдө Амтагви азыр сунушталган доза диапазонунда анти-ПД-31.5 дары менен дарыланган 73 пациенттин 1% ында шишиктерди азайткан. Жооп бергендердин 43.5% 18.6 айлык байкоодон кийин бир жылдан ашык убакыт бою ремиссияда болушкан.
Объективдүү жооптун деңгээли 31.4 пациентти камтыган эффективдүү изилдөөдө 153% менен бирдей болгон. Ошондой эле, респонденттердин 56.3% бир жылдан кийин дагы жооптору бар. Топтолгон анализдин жаңы жаңыруусу бейтаптар орто эсеп менен 13.9 ай жашагандыгын жана алардын дээрлик жарымы төрт жылдан кийин дагы тирүү экенин көрсөттү. Бул маалымат учурдагы энбелгиге киргизилген эмес.
Амтагви алга карай жасалган зор кадам болсо да, ал кемчиликсиз эмес.
Биринчиден, Амтагви бейтаптын шишигинин TIL клеткаларынан жасалгандыктан, хирургиялык операция жасай албаган же шишик ткандары жетишсиз болгон адамдар үчүн иштебейт.
Экинчиден, дары дарылоо менен байланышкан өлүмдөр, узакка созулган оор цитопения, оор инфекциялар, жүрөк, өпкө жана бөйрөктүн жабыркашы жөнүндө кутучаланган эскертүү менен келет. Бул дарыны адамдар жаткан ооруканалардын ичиндеги айрым дарылоо борборлорунан гана сатып алса болот дегенди билдирет. Дары үчүн FDA тарабынан бекитилген энбелгиде бейтаптар интенсивдүү терапия бөлүмүндө терс таасирлерге көз салып, эксперттерге жетүүгө тийиш деп айтылат.
Фогт дагы эле Амтагвинин кутулуу эскертүүсү азыркы CAR-Ts менен болуп жаткан нерсеге караганда жакшыраак деп айтты. Мисал катары, Amtagvi FDA талап кылган коопсуздук программасы тарабынан көзөмөлдөнбөйт. Бул программа тобокелдиктерди карап чыгуу жана азайтуу стратегиялары деп аталат. Ошондой эле, дары цитокиндерди бошотуу синдрому же жөнүндө эч кандай эскертүүлөр жок гемофагоциттик лимфогистиоцитоз, CAR-T клеткаларын дарылоонун эки терс таасири өтө кооптуу, ал тургай өлтүрүшү мүмкүн.
Фогт кутучадагы эскертүү күтүлгөнүн жана дарыгерлер бул дары кандай экенин мурунтан эле билишкенин айтты.
Джим Зиглер, Iovance компаниясынын маркетинг башчысы, компания 50 күндүн ичинде 100дөн ашык борборго ээ болуу жолунда экенин айтты. Буга чейин XNUMX борбор түзүлүп, дары сатыкка чыкканда бейтаптарды дарылоого даяр.
Бир катар CAR-T терапияларында, өзгөчө ишке киргизүү баскычында, жеткиликтүүлүк көйгөйлөрү бар. "Бизде жетиштүү мүмкүнчүлүк бар, анткени биз бул сайттарды көзөмөлдөнгөн, тартиптүү түрдө орнотуп жатабыз" деди Зиглер Амтагвиди ишке киргизүү жөнүндө. Компания иштеген Филадельфия мекемеси жана жакын жердеги келишимдик өндүрүүчү акыры "жыл сайын бир нече миң бейтаптарды" тейлей алат, деди Фогт.
WuXi STA, WuXi AppTec бирдиги шейшемби күнү жасаган билдирүүсүндө, Филадельфиядагы заводуна FDA тарабынан Амтагвиди сынап көрүү жана жасоого уруксат берилген.
Амтагви жасоо процесси узакка созулушу мумкун. Азырынча Iovance бир буюмду жасоого кетчү орточо убакыт — шишик заводго түшкөндөн баштап, даяр продукция чыгарылганга чейин — 34 күн болот деп эсептейт. Жеткирүү убактысын унутпаңыз.
Кээ бир адамдар узак күтүү менен кыйынчылыктарга дуушар болушу мүмкүн. Дары-дармектин натыйжалуулугун изилдөөдө алгач 189 бейтап каралып, бирок 33 бейтап сегиз бейтаптын дарыны албагандыктан же оорусу күчөп же өлүп бараткандыктан, дары ала алышкан эмес.
Ошондой эле, бейтаптар Amtagvi алганга чейин жана кийин көптөгөн татаал дарылоодон өтүшү керек. Бул денени инъекцияга даярдоо үчүн же клеткаларды ден соолугун чыңдоо үчүн же терс таасирлер менен күрөшүү үчүн жасалат. Ошондой эле, бейтаптар терс таасирлерин көрүү үчүн "бир нече жума" дарылоо борборуна эки сааттын ичинде болушу керек. Бул кадамдар көбүрөөк акча талап кылат жана бейтаптарды кыйындатат.
Төлөөчүлөр Amtagvi үчүн баалуу сунушту жактырышат, бирок бул көп чыгымга учураса да, деди Зиглер. Iovance ушул убакка чейин төлөөчүлөр менен сүйлөшкөнүнө караганда, компания алдын ала уруксат алуу менен учурдагы CAR-T терапияларына окшош камтууну алат деп ойлойт, деди ал.
FDA тезирээк карап чыгуу процесси аркылуу Amtagviди бекитти. Iovance ошондой эле TILVANCE-3 коддук аталышы менен 301-фазалык изилдөө жүргүзүп, дары реалдуу дүйнөдө иштешине ынануу үчүн. Изилдөө Амтагвиди Merck & Co компаниясынын PD-1 ингибитору менен Keytruda менен салыштырып, меланома менен ооруган адамдарда али дарылана элек.
Бул Амтагвинин иконасын тазалоо үчүн узак жана татаал жол болду. Iovance 2020-жылы тапшырууну пландаган, бирок FDA ар бир терапиянын суммасы канчалык эффективдүү болгонун көрүү үчүн колдонгон тесттер жөнүндө кооптонуу жаратканда, пландарын өзгөртүүгө туура келген. Сынактын жардамы менен компания 2023-жылдын май айында FDA тарабынан тез арада жактырылган арызын ала алды. Бирок FDA андан кийин агенттиктин ресурстары жетишсиз болгондуктан, анын кароосун узартты.
Кечигүүлөр учурунда Фогт убактылуу директорлук кызматты мурда жетектеп келген медицина илимдеринин кандидаты Мария Фардистен алды. Туруктуу капитан шайлана элек.
Iovance ошондой эле LN-145 деп аталган TIL дарылоонун үстүндө иштеп жатат, ал кичинекей эмес клеткалар үчүн 2-фазада сыналууда. өпкө рагы кийин PD-1. Iovance өткөн жылы маанилүү IOV-LUN-202 сыноосу да тазалоо процессин тездете аларын айтты.
Amtagvi учурдагы CAR-T клетка дарылоо сыяктуу эле, ар бир бейтаптын иммундук клеткаларды колдонуу менен өндүрүлгөн. Акыркы продукт пациенттин хирургиялык жол менен алынып салынган шишигинин бир бөлүгүнөн TIL клеткаларын чогултуу, аларды сыртка кеңейтүү жана андан кийин пациенттин денесине кайра киргизүү жолу менен түзүлөт.
Иммундук система рак клеткаларында белгилүү бир маркерлерди аныктай турган жана иммундук жоопту козгой турган TIL клеткаларын өндүрөт. Амтагви организмди рак менен күрөшүүчү иммундук клеткалар менен толуктайт, анткени табигый жол менен өндүрүлгөн клеткалар жаш өткөн сайын алсырайт.
Амтагвиге чейин, CAR-T терапиялары максаттуу CAR-T клеткалары үчүн катуу шишиктерде ылайыктуу клетка-беттик көрсөткүчтөрдүн жоктугунан улам белгилүү бир кан рак ооруларын чечүү менен чектелген. TIL терапиясы рак биомаркерлерин таануу үчүн табиятынан программаланган TIL клеткаларын колдонуу менен маселени чечет.
Amtagvi, бир колу изилдөөдө бекитилген дозасы диапазонунда башкарылат, анти-PD-31.5 дарылоого чейин кабылган 73 бейтаптын 1% шишик кыскарышына алып келди. 18.6 айдан кийин, дарылоого жооп берген катышуучулардын 43.5% бир жылдан ашык убакыт бою ремиссияда калган.
153 бейтаптын маалыматтарын бириктирген экспертиза 31.4% салыштырылуучу объективдүү жооп деңгээлин көрсөттү. Кошумча, катышуучулардын 56.3% бир жылдан кийин узакка созулган таасирлерге ээ болгон. Топтолгон маалыматтардын жакында жаңыртылышы бейтаптардын орточо жашоосу 13.9 ай болгонун, пациенттердин дээрлик жарымы азыркы этикеткада айтылбаганына карабастан, төрт жылдан кийин дагы эле аман калганын көрсөттү.
Амтагви новатордук болсо да, кемчиликсиз эмес.
Оорулуунун шишигинин TIL клеткаларын колдонуудан улам операция жасай албаган же резекцияланган шишик ткандары жетиштүү эмес адамдар Амтагви терапиясына жарамдуу эмес.
Дары дарылоого байланыштуу өлүмгө, туруктуу оор цитопенияга, катуу инфекцияга, жүрөк менен бөйрөккө зыян келтирүү үчүн кутучаланган эскертүүгө ээ. Дары стационардык стационардык чөйрөдө атайын дарылоо борборлорунда гана жеткиликтүү. Дары-дармектин FDA тарабынан бекитилген энбелгиси бейтаптарды интенсивдүү терапия бөлүмүндө терс таасирлерге байкоо жүргүзүүнү талап кылат жана адистердин катышуусун талап кылат.
Фогт Амтагвинин кутучага салынган эскертүүсү учурдагы CAR-Ts менен учурдагы сценарийге салыштырмалуу жакшыргандыгын айтты. Amtagvi тобокелдиктерди баалоо жана азайтуу чаралары деп аталган FDA мандат коопсуздук программасы боюнча жөнгө салынбайт. дары үчүн эскертүүлөр жок цитокиндерди чыгаруу синдрому же гемофагоцитардык лимфогистиоцитоз, бул CAR-T клетка терапиясынын олуттуу кесепеттери.
Фогт кутучадагы эскертүү күтүлгөнүн жана дарыгерлер дарынын касиеттери менен мурунтан эле тааныш экенин айтты.
Iovance компаниясынын коммерциялык жетекчиси Джим Зиглердин айтымында, Iovance дары-дармек чыгарылгандан кийин бейтаптарды дарылоо үчүн даярдалган 30 дайындалган мекемени ишке киргизди, алар болжол менен 50 күндүн ичинде 100дөн ашуун борборго көбөйтүлөт.
Бир нече CAR-T терапиясы, айрыкча, биринчи ишке киргизүүдө, камсыздоо жетишсиздигине туш болду. Зиглер Amtagvi ишке киргизүү үчүн жетиштүү мүмкүнчүлүк бар деп билдирди, анткени алар акырындык менен бул сайттарды жөнгө салынган жана методикалык түрдө кошуп жатышат. Фогттун айтымында, компаниянын Филадельфиядагы өзүнүн мекемеси жана кошуна контракттык өндүрүүчү жыл сайын бир нече миң бейтаптарды дарылоо мүмкүнчүлүгүнө ээ.
Шейшемби күнү WuXi STA, WuXi AppTec туунду компаниясы, анын Филадельфиядагы мекемеси FDA тарабынан аналитикалык тестирлөө жана Амтагви өндүрүшүн жүргүзүү үчүн жактырылганын жарыялады.
Amtagvi узак өндүрүш процессине ээ болушу мүмкүн. Iovance болжолдойт, өндүрүштүк процесстин орточо узактыгы, шишик өндүрүш объектисине келгенден баштап, акыркы продуктуну чыгарууга чейин 34 күндү түзөт. Ташуу убактысын эсепке албаганда.
Узакка созулган күтүү кээ бир бейтаптар үчүн көйгөй жаратышы мүмкүн. Дары-дармектин эффективдүүлүгүнүн биргелешкен анализи башында 189 бейтапты камтыган, бирок 33 бейтап сегиз бейтап үчүн продукциянын өндүрүшүнүн бузулушу жана 11 бейтаптын оорусунун өрчүшү же өлүмү сыяктуу себептерден улам дары алган эмес.
Оорулуулар Амтагвиге чейин жана андан кийин денени инфузияга даярдоо, клетканын жашоо жөндөмдүүлүгүн жогорулатуу же терс таасирлерди башкаруу үчүн татаал дарылоодон өтүшөт. Оорулуулар терс таасирлерин текшерүү үчүн "бир нече жума" үчүн дарылоо борборунун эки сааттык радиуста калышы керек. Бул процедуралар бейтаптар үчүн кошумча чыгымдарга жана физикалык кыйынчылыктарга алып келет.
Зиглер төлөөчүлөр Amtagvi баалуу сунушун анын кымбаттыгына карабастан моюнга алышканын айтты. Iovance төлөөчүлөр менен сүйлөшүүлөрүнүн негизинде алдын ала уруксат алуу менен, учурдагы CAR-T терапияларына окшош камтууну камсыздайт.
Amtagvi тез бекитүү жол-жобосун колдонуу менен FDA тарабынан бекитилген. Iovance азыр TILVANCE-3 аттуу дарынын терапиялык эффективдүүлүгүн текшерүү үчүн 301-фазалык сыноону аяктап жатат. Сыноо Amtagvi менен Merck & Co. компаниясынын PD-1 ингибитору Keytruda менен айкалышын, Кейтруданы дарыланбаган меланома менен ооруган бейтаптарда колдонууга салыштырып жатат.
Амтагви бекитуу процесси оор жана татаал болду. Iovance 2020-жылы файл тапшырууну пландаган, бирок ар бир терапевтик дозанын потенциалын өлчөө үчүн колдонулган анализдер боюнча FDA суроосунан улам аны кийинкиге калтырган. 2023-жылдын май айында компания тесттик тоскоолдуктан ийгиликтүү өтүп, анын арызы FDA тарабынан артыкчылыктуу кароого кабыл алынган. FDA агенттиктеги ресурстардын чектелүүсүнөн улам анын кароо мөөнөтүн узартты.
Фогт 2021-жылы убактылуу башкы директордун милдетин аткарып, кечигүү учурунда мурунку башкы директор Мария Фардистин ордуна, Ph.D. Туруктуу руль башчы дайындала элек.
Iovance 145-фазадан өтүп жаткан LN-2 деп аталган TIL терапиясын иштеп чыгууда клиникалык сыноолор Амтагвиден тышкары ПД-1ден кийинки майда клеткалык эмес өпкө рагы үчүн. Өткөн жылы Iovance чечүүчү IOV-LUN-202 сыноосу тездетилген бекитүүгө алып келиши мүмкүн деп билдирди.
