ការព្យាបាលដោយប្រើភាពស៊ាំចុងក្រោយក្នុងការព្យាបាលជំងឺមហារីកថ្លើម

មហារីកថ្លើម

បច្ចុប្បន្ននេះ មហារីកថ្លើមគឺជាមូលហេតុទូទៅទី 3 នៃការស្លាប់ដោយសារជំងឺមហារីកនៅក្នុងពិភពលោក។ ថ្នាំព្យាបាលតាមប្រព័ន្ធដំបូងគេនាពេលបច្ចុប្បន្នគឺ sorafenib ជាចម្បង ប៉ុន្តែជាធម្មតាគ្រាន់តែពន្យារការរស់រានមានជីវិតសរុប XNUMX ខែ ហើយមានផលប៉ះពាល់ធ្ងន់ធ្ងរ។

ក្នុងឆ្នាំ 2010 ការព្យាបាលដោយភាពស៊ាំបានជោគជ័យជាលើកដំបូងនៅក្នុងជំងឺមហារីកស្បែក។ ចាប់តាំងពីពេលនោះមក វាបានកំណត់គោលដៅលើម៉ូលេគុល immunosuppressive PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) និង cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) អង្គបដិបក្ខ Monoclonal ត្រូវបានអនុម័តសម្រាប់ការចុះបញ្ជីមួយបន្ទាប់ពីមួយផ្សេងទៀត។ តាមរយៈបន្ទាយនៃដុំសាច់រឹងផ្សេងៗ និងនាំមកនូវអត្ថប្រយោជន៍រស់រានមានជីវិតដ៏ធំដល់អ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីកកម្រិតខ្ពស់ រួមទាំងមហារីកថ្លើម។

ឧទាហរណ៍ ទិន្នន័យពីដំណាក់កាល I/II immune checkpoint inhibitors នៃមហារីកថ្លើមកម្រិតខ្ពស់បង្ហាញថា អត្រាឆ្លើយតបគោលបំណងយូរអង្វែងសម្រាប់ការប្រើប្រាស់ខ្សែទីមួយ និងទីពីរគឺប្រហែល 20%។ ការសិក្សាគ្លីនិកនៃការប្រឆាំងនឹង PD-1 / anti-PD-L1 រួមបញ្ចូលគ្នាជាមួយម៉ូលេគុលត្រួតពិនិត្យផ្សេងទៀតក៏កំពុងដំណើរការផងដែរ។ បន្ថែមពីលើថ្នាំទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំ យុទ្ធសាស្រ្តផ្សេងទៀតសម្រាប់ការប្រើប្រាស់ប្រព័ន្ធការពាររាងកាយ រួមទាំងការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR-T cell NK និងវ៉ាក់សាំង peptide ប្រឆាំងនឹងអង់ទីហ្សែនមហារីកមហារីកថ្លើម ក៏បានចូលទៅក្នុងការសិក្សាដំណាក់កាលទី I/II ផងដែរ។ ខាងក្រោម​នេះ​យើង​នឹង​យក​ភាគហ៊ុន​ជា​ប្រព័ន្ធ​សម្រាប់​អ្នក​រាល់​គ្នា​។

ឧបករណ៍ទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំ

PD-1 និង PD-L1 / PD-L2

ចំណុចត្រួតពិនិត្យភាពស៊ាំ គឺជាម៉ូលេគុលផ្ទៃក្រឡា T ដែលអាចទប់ស្កាត់ ឬជំរុញប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ។ សំខាន់ ពួកគេមានទំនួលខុសត្រូវក្នុងការរក្សាការអត់ធ្មត់ផ្ទាល់ខ្លួន និងការពារការឆ្លើយតបនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំដែលមិនចាំបាច់ ឬលើសកម្រិត។

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced មហារីកថ្លើម who are resistant to NEXAVAR.

On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

ការសាកល្បងព្យាបាលជាច្រើននៃការព្យាបាលប្រឆាំងនឹង PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy ផ្សេងទៀតកំពុងដំណើរការ។ (Keynote-240, NCT02702401 និង Keynote-394, NCT03062358) គឺជាការសាកល្បងព្យាបាលដំណាក់កាលទី XNUMX ពីរដែលប្រៀបធៀប keytruda ជាការព្យាបាលជួរទីពីរសម្រាប់អ្នកជំងឺ HCC កម្រិតខ្ពស់ដែលមាន placebo ។

លើសពីនេះ ថ្នាំទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំថ្មីជាច្រើន Tislelizumab (ប្រឆាំង PD-1), camrelizumab (ប្រឆាំង PD-1) និង durvalumab (ប្រឆាំង PD-L1) បច្ចុប្បន្នកំពុងត្រូវបានវាយតម្លៃថាជាអត្រាឆ្លើយតបនៃការព្យាបាលជួរទីពីរ។

ស៊ី។ អិល។ អេ។ ៤

CTLA-4 គឺជា CD28 homologue ដែលបង្ហាញនៅលើកោសិកា T ដែលបានធ្វើឱ្យសកម្ម។ វាទប់ស្កាត់ការធ្វើឱ្យកោសិកា T ដោយប្រកួតប្រជែងសម្រាប់ CD7 របស់ ligand B1-28 ដែលបញ្ជូនសញ្ញា immunostimulatory ហើយនៅក្នុងវេនផ្តល់សញ្ញា inhibitory ទៅកោសិកា T ។

tremelimumab (tisimumab) គឺជាអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង CTLA-4 តែមួយគត់ដែលត្រូវបានធ្វើតេស្តជាការព្យាបាលដោយ monotherapy ឬការរួមបញ្ចូលគ្នាក្នុងការព្យាបាលនៃ HCC កម្រិតខ្ពស់។ ការសាកល្បងគ្លីនិកតូចមួយលើអ្នកជំងឺ viremia 20 នាក់ដែលមានមេរោគរលាកថ្លើមប្រភេទ C (HCV) -related HCC បានបង្ហាញថាមិនត្រឹមតែអត្រាឆ្លើយតបផ្នែកនៃសកម្មភាពប្រឆាំងដុំសាច់គឺ 17.6% ប៉ុណ្ណោះទេ ប៉ុន្តែថែមទាំងបង្ហាញពីសកម្មភាពប្រឆាំងមេរោគ និងការផ្ទុកមេរោគយ៉ាងសំខាន់ផងដែរ។

ប៉ុស្តិ៍ត្រួតពិនិត្យការទប់ស្កាត់ និងប៉ុស្តិ៍ត្រួតពិនិត្យភាពស៊ាំផ្សេងទៀត។

បន្ថែមពីលើ PD-1 / PD-L1 និង CTLA-4 មានអ្នកទទួល inhibitory ផ្សេងទៀតរួមទាំង T cell immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) និង lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) ។ ការសាកល្បងរួមបញ្ចូលគ្នានូវការព្យាបាលដោយប្រឆាំងនឹង PD-1 / anti-PD-L1 ជាមួយនឹងថ្នាំដែលកំណត់គោលដៅ TIM-3 (NCT03099109) និង LAG-3 (NCT03005782 និង NCT01968109) កំពុងដំណើរការរួចហើយ។

យុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលដោយភាពស៊ាំរួមបញ្ចូលគ្នាសម្រាប់ជំងឺមហារីកថ្លើមកម្រិតខ្ពស់

ទោះបីជាអត្រាឆ្លើយតបនៃការព្យាបាលដោយភ្នាក់ងារតែមួយជាមួយនឹងថ្នាំទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំមានលើសពីអត្រាឆ្លើយតបរបស់ sorafenib ប៉ុន្តែជាទូទៅវានៅតែមានកម្រិតទាបខ្លាំង (<20%) ។ ដូច្នេះហើយ នៅក្នុងគ្លីនិក យើងបន្តរិះរកយុទ្ធសាស្រ្តសម្រាប់បង្កើនការឆ្លើយតបរបស់អ្នកជំងឺ។ ជាឧទាហរណ៍ ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃសារធាតុទប់ស្កាត់ចំណុចត្រួតពិនិត្យភាពស៊ាំជាមួយនឹងថ្នាំទប់ស្កាត់ចំណុចត្រួតពិនិត្យផ្សេងទៀត ថ្នាំទប់ស្កាត់ kinase ម៉ូលេគុលតូច ការព្យាបាលតាមប្រព័ន្ធ និងមូលដ្ឋានផ្សេងទៀត។

ការសាកល្បងដំណាក់កាល I/II នៃការរួមបញ្ចូលគ្នានៃ devarumab (durvalumab) និង temlimumab (tremelimumab) សម្រាប់ជំងឺមហារីកថ្លើមកម្រិតខ្ពស់បានបង្ហាញពីអត្រាឆ្លើយតប 20% ដោយមិនមានផលវិបាកធ្ងន់ធ្ងរណាមួយឡើយ។ ការសិក្សាដំណាក់កាលទី III (NCT03298451) នៃការរួមបញ្ចូលគ្នានេះសម្រាប់ការព្យាបាលដំណាក់កាលដំបូងកំពុងត្រូវបានជ្រើសរើស។

ភាពស៊ីសង្វាក់គ្នារវាងថ្នាំទប់ស្កាត់ចំណុចត្រួតពិនិត្យភាពស៊ាំ និងការព្យាបាលតាមមូលដ្ឋាន (រួមទាំងការលុបបំបាត់ចោល ការព្យាបាលដោយវិទ្យុសកម្ម និងការធ្វើកំណកឈាមតាមសរសៃឈាម (TACE)) ក៏កំពុងត្រូវបានស៊ើបអង្កេតផងដែរ។ ដុំសាច់ដែលមានបន្ទុកបំរែបំរួលទាប និងអង់ទីហ្សែនថ្មីតិចជាងមុន ជាទូទៅមានភាពស៊ាំតិច ហើយមិនមានការឆ្លើយតបទាប (ឬភាពធន់បឋម) ទៅនឹងថ្នាំទប់ស្កាត់ចំណុចត្រួតពិនិត្យ។ ការព្យាបាលតាមមូលដ្ឋាន និងការព្យាបាលដោយកាំរស្មី ធ្វើឱ្យមានការរលាក និងផលិតអង់ទីហ្សែនថ្មីដែលត្រូវបានបញ្ចេញទៅក្នុងចរន្តឈាម។ ដូច្នេះ ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃថ្នាំទប់ស្កាត់ប៉ុស្តិ៍ត្រួតពិនិត្យ និងការព្យាបាលក្នុងតំបន់ ត្រូវបានគេរំពឹងថានឹងបង្កើនភាពប្រែប្រួលទៅនឹងថ្នាំទប់ស្កាត់ប៉ុស្តិ៍ត្រួតពិនិត្យ។

នៅក្នុងការសិក្សាបឋមលើអ្នកជំងឺ 32 នាក់ temlimumab (tremelimumab) ត្រូវបានគេប្រើរួមជាមួយនឹងរលកវិទ្យុសកម្ម ឬ TACE ។ ប្រតិកម្មដោយផ្នែកត្រូវបានគេសង្កេតឃើញក្នុងរហូតដល់ 25% នៃអ្នកជំងឺ។

នាយកដ្ឋានវេជ្ជសាស្ដ្រនៃបណ្តាញអ្នកជំងឺមហារីកពិភពលោករាយបញ្ជីការសាកល្បងព្យាបាលបច្ចុប្បន្ននៃការព្យាបាលដោយថ្នាំ immunotherapy checkpoint inhibitor monotherapy និងការព្យាបាលដោយរួមបញ្ចូលគ្នានៅក្នុងតារាងខាងក្រោមសម្រាប់ជាឯកសារយោងរបស់អ្នក។ អ្នក​ដែល​ចង់​ចូល​រួម​អាច​ទូរស័ព្ទ​ទៅ​មន្ទីរ​ពេទ្យ​ដើម្បី​ធ្វើការ​វាយ​តម្លៃ​បឋម។

ការព្យាបាលដោយកោសិកាភាពស៊ាំ

ការព្យាបាលដោយកោសិកា CAR-T

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including ដុំមហារីក cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

ការព្យាបាលដោយកោសិកា NK

NK (កោសិកាឃាតករធម្មជាតិ NK) គឺជាកោសិកាភាពស៊ាំដែលមានប្រសិទ្ធភាពប្រឆាំងនឹងជំងឺមហារីកខ្លាំងបំផុត។ កន្លែងដ៏មានឥទ្ធិពលបំផុតគឺថា វាអាចដោយផ្ទាល់ និងយ៉ាងឆាប់រហ័សនូវសាកសពបរទេស (ការឆ្លងមេរោគដោយមេរោគ និងបាក់តេរី) ដោយមិនចាំបាច់មានដំណើរការបង្ហាញអង់ទីហ្សែន និងដោយគ្មានអ្នកផ្សេងទៀតរាយការណ៍។ កោសិកា កោសិកាមហារីក កោសិកាចាស់។ល។)

កោសិកា NK ដូចជា "ម៉ូលេគុលល្បាត" ដើរល្បាតតាមចរន្តឈាម។ នៅពេលដែលពួកគេរកឃើញកោសិកាបរទេស ឬកោសិកាផ្លាស់ប្តូរដែលបានបាត់បង់អត្តសញ្ញាណខ្លួនឯង (ហៅថា MHC) អ្នកទទួលកោសិកា NK នឹងបញ្ជូនសញ្ញាភ្លាមៗ ហើយប្រញាប់ប្រញាល់ទៅកាន់ភ្នាសកោសិកាគោលដៅ។ នោះគឺកោសិកា NK ត្រូវតែស្ថិតនៅជួរមុខនៃសមរភូមិ។ វាបញ្ចេញសារធាតុពុលទៅវា រំលាយកោសិកាគោលដៅយ៉ាងឆាប់រហ័ស និងធ្វើឱ្យកោសិកាមហារីកស្លាប់ក្នុងរយៈពេល 5 នាទី។

វាគួរតែត្រូវបានកត់សម្គាល់ថាកោសិកា NK ដែលជាផ្នែកស្នូលនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំគឺជាកោសិកាភាពស៊ាំខាងក្នុងដ៏មានតម្លៃបំផុតនៅក្នុងខ្លួនមនុស្សប៉ុន្តែវាកម្រមានណាស់នៅក្នុងឈាមគ្រឿងកុំព្យូទ័ររបស់មនុស្សដែលមានត្រឹមតែ 5% -10% នៃ lymphocytes ។ កោសិកាមានចំនួន 30-50% នៃ lymphocytes នៅក្នុងថ្លើមនៃថ្លើមរបស់មនុស្ស។ បើប្រៀបធៀបជាមួយនឹងកោសិកា NK ដែលកំពុងចរាចរ កោសិកា NK នៅក្នុងថ្លើមមានលក្ខណៈ phenotypic និងមុខងារមុខងារដែលបង្ហាញពី cytotoxicity ខ្ពស់ចំពោះកោសិកាដុំសាច់។ ក្នុងអំឡុងពេលនៃការកើតឡើងនៃជំងឺមហារីកថ្លើមសមាមាត្រនៃកោសិកា NK និងមុខងារនៃផលិតកម្ម cytokine (interferon-γ) និងសកម្មភាព cytotoxic ត្រូវបានកាត់បន្ថយ។ ដូច្នេះ ការព្យាបាលដែលធ្វើឱ្យកោសិកា NK សកម្មឡើងវិញ និងប្រើពួកវាដើម្បីវាយប្រហារដុំសាច់
ude chemoimmunotherapy និងការប្តូរកូនចិញ្ចឹមនៃកោសិកា NK ។ បច្ចុប្បន្ននេះមានការសាកល្បងព្យាបាលដំណាក់កាលទី 7 ដំណាក់កាល I/II ដែលធ្វើការស៊ើបអង្កេតលើការព្យាបាលដោយកោសិកា NK ដែលមានមូលដ្ឋានលើកោសិកា NK នៅក្នុងអ្នកជំងឺ HCC ដែលភាគច្រើនទទួលយកការផ្ទេរដោយកូនចិញ្ចឹមនៃកោសិកា NK autologous ឬ allogeneic ។

វ៉ាក់សាំង Peptide

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

ដំណាក់កាលដំបូងដែលខ្ញុំសិក្សាលើអ្នកជំងឺ 33 នាក់ដែលមាន HCC កម្រិតខ្ពស់ដោយប្រើវ៉ាក់សាំង GPC3 peptide បានបង្ហាញថាវ៉ាក់សាំងត្រូវបានអត់ឱនឱ្យបានល្អអ្នកជំងឺ 1 នាក់មានការធូរស្បើយដោយផ្នែក (3%) ហើយអ្នកជំងឺ 19 នាក់មានជំងឺថេរនៅ 2 ខែ (58%) ។ អ្នកជំងឺ 3 ភាគរយបានបង្កើតការឆ្លើយតប cytotoxic T lymphocyte បន្ទាប់ពីការចាក់វ៉ាក់សាំង GPC3 ជាក់លាក់ដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងការរស់រានមានជីវិតទាំងមូល។ ការប្រើប្រាស់រួមគ្នានៃវ៉ាក់សាំង GPCXNUMX peptide និងការព្យាបាលផ្សេងទៀតបច្ចុប្បន្នកំពុងត្រូវបានស្វែងរកបន្ថែមទៀត។

ពាក្យសម្រាប់អ្នកជំងឺមហារីកថ្លើម

យើងបានឈានចូលយុគសម័យថ្មីក្នុងការព្យាបាលជំងឺមហារីកថ្លើម ដែលក្នុងនោះយុទ្ធសាស្ត្រដែលផ្អែកលើថ្នាំទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំនឹងក្លាយទៅជាមូលដ្ឋានក្នុងពេលឆាប់ៗនេះ ទាំងការព្យាបាលដោយប្រើ monotherapy ឬរួមបញ្ចូលគ្នាជាមួយថ្នាំទប់ស្កាត់ និង kinase inhibitors ផ្សេងទៀត។ លើសពីនេះ ការស្រាវជ្រាវ និងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្មី Immunotherapy ក៏បាននាំមកនូវក្តីសង្ឃឹម និងជម្រើសនៃការព្យាបាលបន្ថែមទៀតដល់អ្នកជំងឺកម្រិតខ្ពស់ផងដែរ។ ដោយសារតែមានការសាកល្បងព្យាបាលច្រើនពេក វាមិនអាចទៅរួចទេក្នុងការណែនាំពួកគេម្តងមួយៗនៅក្នុងអត្ថបទនេះ។