რა არის CAR T- უჯრედების თერაპია?
CAR T- უჯრედების თერაპია, რომლის სრული სახელია ქიმერული ანტიგენური რეცეპტორის T-უჯრედოვანი იმუნოთერაპია. ეს არის უჯრედული თერაპიის ახალი ტიპი, რომელიც გამოიყენება მრავალი წლის განმავლობაში, მაგრამ მხოლოდ ბოლო წლებში გაუმჯობესდა და კლინიკურად გამოიყენებოდა. სხვა იმუნოთერაპიის მსგავსად, მისი ძირითადი პრინციპია პაციენტის საკუთარი იმუნური უჯრედების გამოყენება კიბოს უჯრედების გასასუფთავებლად, მაგრამ განსხვავება ისაა, რომ ეს არის უჯრედული თერაპია და არა წამალი.
CAR T- უჯრედების თერაპიის პროცესი
1: გამოყოფენ იმუნურ T უჯრედებს კიბოთი დაავადებულთაგან.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes სიმსივნური cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: ინ ვიტრო კულტურაში, CAR-T უჯრედების დიდი რაოდენობა გაფართოებულია. ზოგადად, პაციენტს სჭირდება მილიარდობით ან თუნდაც ათობით მილიარდი CAR-T უჯრედი (რაც უფრო დიდია სხეულის ზომა, მით მეტი უჯრედია საჭირო).
4: გაფართოებული CAR-T უჯრედები უბრუნდება პაციენტს.
5: ყურადღებით დააკვირდით პაციენტებს, განსაკუთრებით სხეულის ძალადობრივ რეაქციებს რამდენიმე დღის წინ (მიზეზი მოგვიანებით იქნება აღწერილი) და შეასრულეთ სამუშაო.
გაუმჯობესება უჯრედების წარმოების პროცესში
როგორ ვაწარმოოთ უნივერსალური CAR-T უჯრედები წარმოების ხარჯების შესამცირებლად, დიდი გამოწვევაა. ერთ-ერთი შესაძლო მეთოდია დონორებისგან T უჯრედების მიღება, უჯრედების HLA გენის გამორთვა და არაკლასიკური HLA მოლეკულების ექსპრესია, რათა თავიდან აიცილოს ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების შუამავლობით უჯრედების ამოცნობა და უჯრედების ლიზისი, რითაც წარმოიქმნება უნივერსალური T უჯრედის პროდუქტი. გარდა ამისა, შესაძლოა არ იყოს საჭირო CAR გენის ინტეგრირება T უჯრედების ქრომოსომებში, რადგან რნმ-ით ტრანსფექციული CAR-ის გარდამავალი ექსპრესია ასევე მუშაობს ცხოველურ მოდელებში. დამატებითი უსაფრთხოებისთვის რეკომენდებულია შრატისგან თავისუფალი მედია.
FDA– მ ცოტა ხნის წინ შეიმუშავა და გამოაქვეყნა სახელმძღვანელო პრინციპები უჯრედული და გენური თერაპიის პროდუქტებისთვის, რომელთაგან ერთ – ერთი მოითხოვს მწარმოებლებს, განსაზღვრონ ამ უჯრედების ან გენური თერაპიის პროდუქტების აქტივობის მაჩვენებლები. გენმოდიფიცირებული T უჯრედებისათვის არსებობს მრავალი ფაქტორი, რომელიც შეიძლება დაკავშირებული იყოს საქმიანობასთან, მათ შორის, გენის მატარებელთან, კულტურის პირობებთან, CAR სტრუქტურათან, უჯრედის ტიპთან და უჯრედის ტიპის პროპორციასთან. დღეისათვის აქტივობის უმარტივესი მაჩვენებელია CAR + უჯრედების რაოდენობა. ამასთან, უჯრედის ზუსტი ტიპი შეიძლება თანაბრად მნიშვნელოვანი იყოს საქმიანობისთვის. მაგალითად, ცენტრალური მეხსიერების უჯრედების, CD8 + უჯრედების გრძელვადიანი გადარჩენა შეიძლება იყოს აქტივობის მაჩვენებელი. მკვლევარების უმეტესობა ამჟამად ყურადღებას ამახვილებს პერიფერიული სისხლისგან მიღებულ T უჯრედებზე. მკვლევარების ნაწილმა გამოიყენა მეორე თაობის CAR ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების გადასაღებად.
შეიძლება მოგეწონოთ წაკითხვა: CAR T- უჯრედების თერაპია ინდოეთში
CAR T- უჯრედების თერაპიის უპირატესობები ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი დაავადებების სამკურნალოდ
ბოლო ხუთი წლის განმავლობაში, CAR-T-ის შესანიშნავი ეფექტურობა მუდმივად ხდება ზოგიერთი კვლევითი ინსტიტუტის სათაური. იმის გამო, რომ სისხლის უჯრედების მემბრანებზე ბევრი ცნობილი ანტიგენის გამოხატულებაა და შედარებით ადვილია ლეიკოციტების და T უჯრედების მიღება სისხლის ორგანოებში (როგორიცაა სისხლი, ძვლის ტვინი და ლიმფური კვანძები), CAR-T უჯრედები პირველად გამოიყენება ავთვისებიანი ლეიკემიის სამკურნალოდ. Გაოცებული.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, მწვავე ლიმფობლატიური ლეიკემია appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
მნიშვნელოვანია გვესმოდეს CAR-T უჯრედების აქტივობის ძირითადი მახასიათებლები. CAR-ის გამოხატვა უჯრედის ზედაპირზე უდავოდ მნიშვნელოვანია. მეორეც, ტრანსპლანტაციის შემდეგ სისხლში უნდა იყოს საკმარისი CAR-T უჯრედების აღმოჩენა. CAR-T უჯრედების აღმოჩენა შესაძლებელია პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციით და ნაკადის ციტომეტრიით. გაურკვეველია, რა მინიმალური დოზაა საჭირო CAR-T უჯრედების ეფექტიანობისთვის. თუ CAR-T უჯრედები შეიძლება ეფექტურად გაფართოვდეს in vivo, მაშინ CAR-T უჯრედების მცირე რაოდენობამ მაინც შეიძლება გამოიწვიოს კარგი ეფექტი. CAR-T უჯრედების წარმოების სირთულის გათვალისწინებით, ძალიან მიმზიდველია თერაპიული ეფექტის მიღწევა უჯრედების დაბალი დოზით. ეჭვგარეშეა, რომ იმპორტირებული უჯრედები საკმარისად უნდა გადარჩნენ. სიმსივნური უჯრედების კლირენსის კინეტიკის საფუძველზე, რომელიც დაფიქსირდა, გადანერგილ უჯრედებს სჭირდებათ გადარჩენა in vivo მინიმუმ რამდენიმე თვის განმავლობაში. მეორეს მხრივ, თუ CAR-T უჯრედები გამოიყენება მხოლოდ ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის გარდამავალი თერაპიის სახით, მაშინ მათ შეიძლება მხოლოდ რამდენიმე კვირა დასჭირდეთ. არ არსებობს შემთხვევითი კლინიკური კვლევა, რომელიც დაადასტურებს, რომ CAR-T უჯრედებს შეუძლიათ შეცვალონ ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია. მაგრამ მაინც პაციენტებს, რომლებიც არ არიან შესაფერისი ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციისთვის, შეუძლიათ მიიღონ CAR-T უჯრედების ტრანსპლანტაცია.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic ლიმფომა and B cell hypoplasia. ციტოკინის გამოყოფის სინდრომი is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 მიზნობრივი თერაპია and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia შეიძლება შეიყვანონ გლიცინინი, როგორც დამატებითი მკურნალობა. მუდმივი B-უჯრედების ჰიპოპლაზია, თუნდაც ჩანაცვლებითი თერაპიებით, შეიძლება გამოიწვიოს ინფექციის გაზრდილი რისკი. B უჯრედებს შეუძლიათ გამოჯანმრთელება მას შემდეგ, რაც CAR-T უჯრედები გაქრება სხეულში, ამიტომ პაციენტებს შეუძლიათ კვლავ მიიღონ CAR-T უჯრედები. რაც უფრო მეტი პაციენტი იღებს CAR-T უჯრედების თერაპიას, კლინიკური კვლევა უნდა იყოს ფოკუსირებული ტოქსიკური რეაქციების შესწავლაზე და მათი მართვის მეთოდებზე, მათ შორის ციტოკინის ბლოკადაზე, სტეროიდებზე და იმუნური ცილის დანამატების ოპტიმალურ დროსა და დოზაზე.
CAR-T უჯრედების მნიშვნელოვანი ტოქსიკურობის გამო, მკვლევარებმა ასევე სცადეს სტრატეგიები თვითმკვლელობის გენების ინტეგრაციაში უჯრედებში ან გენების გამოხატვის გამორთვაზე. ამასთან, ჯერ კიდევ ძნელია თვითმკვლელობის გენის სისტემის ინტეგრირება ყველა CAR-T უჯრედებში, რადგან მრავალი თვითმკვლელობის გენის სისტემა იმუნოგენურია (მაგალითად, ჰერპეს სინპლექსის ვირუსი, რომელიც გამოხატავს თიმუს კინაზას) ან პროდიუსები, რომლებიც თვითმკვლელობას იწვევს, ინტრავენურად უნდა იქნას გამოყენებული. გარდა ამისა, T- უჯრედის ადგილსამყოფელი შეიძლება შეიცვალოს ქიმიოკინების რეცეპტორების დროებითი გამოხატვით ან ქიმიოკინების რეცეპტორების ფარმაკოლოგიური ბლოკადა შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც სტრატეგია ეფექტურობის გასაზრდელად და ტოქსიკურობის შესამცირებლად.
CAR T- უჯრედების თერაპიის საინტერესო პერსპექტივები
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
კირჩხიბი ფაქსი არის პირველი ადგილობრივი ვებგვერდი, რომელიც ახორციელებს კიბოს დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის გლობალურ კონსულტაციას. ის თანამშრომლობს 30-ზე მეტ გლობალურ კიბოს დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის დაწესებულებებთან და 300-ზე მეტ ექსპერტთან სახლში და მის ფარგლებს გარეთ, რათა უზრუნველყოს ონკოლოგიური ექსპერტის კონსულტაცია და კონსულტაცია შიდა პაციენტებისთვის, რათა დაეხმაროს პაციენტებს მიიღონ ყველაზე მოწინავე გენეტიკური ტესტირება, მედიკამენტები, ტექნოლოგიები და კლინიკური კვლევები. იყო სტანდარტიზებული და ინდივიდუალური.
