ღვიძლის კიბო
ღვიძლის კიბო ამჟამად მეხუთე ადგილზეა კიბოსთან დაკავშირებული სიკვდილიანობის ყველაზე გავრცელებულ მიზეზად მსოფლიოში. ამჟამინდელი პირველი რიგის სისტემური სამკურნალო პრეპარატი ძირითადად არის სორაფენიბი, მაგრამ ჩვეულებრივ მხოლოდ ახანგრძლივებს საერთო გადარჩენას 3 თვის განმავლობაში და აქვს სერიოზული გვერდითი მოვლენები.
2010 წელს იმუნოთერაპია პირველად წარმატებული იყო მელანომის დროს. მას შემდეგ ის მიზნად ისახავს იმუნოსუპრესიულ მოლეკულას PD-1, დაპროგრამებული უჯრედის სიკვდილის ლიგანდს 1 (PD-L1) და ციტოტოქსიურ T ლიმფოციტთან ასოცირებულ ანტიგენს 4 (CTLA -4) მონოკლონური ანტისხეულები დამტკიცებულია ერთმანეთის მიყოლებით ჩამონათვალში, დაშლის მიზნით. სხვადასხვა მყარი სიმსივნეების ციხესიმაგრის მეშვეობით და გადარჩენისთვის უზარმაზარი სარგებელის მომტანი კიბოს მქონე პაციენტებისთვის, მათ შორის ჰეპატოცელულარული კარცინომა.
მაგალითად, I/II სტადიის იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორების მონაცემები მოწინავე ჰეპატოცელულარული კარცინომის შესახებ აჩვენებს, რომ გამძლე ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი პირველი და მეორე ხაზის გამოყენებისთვის არის დაახლოებით 20%. ასევე მიმდინარეობს ანტი-PD-1/ანტი-PD-L1-ის კლინიკური კვლევები სხვა საკონტროლო პუნქტის მოლეკულებთან ერთად. იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორების გარდა, იმუნური სისტემის გამოყენების სხვა სტრატეგიები, მათ შორის CAR-T უჯრედების NK უჯრედული თერაპია და პეპტიდური ვაქცინები ჰეპატოცელულური კარცინომის ანტიგენების წინააღმდეგ, ასევე შევიდა I/II ფაზის კვლევებში. ქვემოთ ჩვენ სისტემატურად შევაფასებთ ყველასთვის.
იმუნური საგუშაგო ინჰიბიტორი
PD-1 და PD-L1 / PD-L2
იმუნური გამშვები პუნქტები არის T უჯრედის ზედაპირის მოლეკულები, რომლებსაც შეუძლიათ იმუნური სისტემის აღკვეთა ან სტიმულირება. მნიშვნელოვანია, რომ ისინი პასუხისმგებელნი არიან საკუთარი ტოლერანტობის შენარჩუნებაზე და ზედმეტი ან გადაჭარბებული იმუნური რეაგირების თავიდან ასაცილებლად.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced ღვიძლის კიბო რომლებიც რეზისტენტულია NEXAVAR-ის მიმართ.
On November 9, 2018, the US FDA approved the იმუნოთერაპია drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
ამჟამად მიმდინარეობს სხვა ანტი-PD-1/ანტი-PD-L1 იმუნოთერაპიის რამდენიმე კლინიკური კვლევა. (Keynote-240, NCT02702401 და Keynote-394, NCT03062358) არის ორი ფაზის III კლინიკური კვლევა, რომლებიც ადარებენ ქეითრუდას, როგორც მეორე რიგის მკურნალობას მოწინავე HCC პაციენტებისთვის პლაცებოთი.
გარდა ამისა, ამჟამად იმუნური გამშვები პუნქტის რამდენიმე ახალი ინჰიბიტორი Tislelizumab (ანტი-PD-1), კამრელიზუმაბი (ანტი-PD-1) და დურვალუმაბი (ანტი-PD-L1) ამჟამად შეფასებულია, როგორც მეორე რიგის მკურნალობის რეაგირების მაჩვენებლები.
CTLA-4
CTLA-4 არის CD28 ჰომოლოგი, რომელიც გამოხატულია გააქტიურებულ T უჯრედებზე. იგი თრგუნავს T უჯრედის აქტივაციას კონკურენტუნარიანად მის ლიგანტ B7-1's CD28– ზე, რომელიც გადასცემს იმუნოსტიმულატორულ სიგნალს, ხოლო თავის მხრივ თრგუნავს სიგნალს T უჯრედებში.
ტრემელიმუმაბი (ტისიმუმაბი) არის ერთადერთი ანტი-CTLA-4 ანტისხეული, რომელიც გამოცდილია მონოთერაპიის ან კომბინირებული თერაპიის სახით მოწინავე HCC-ის მკურნალობაში. მცირე საპილოტე კლინიკურმა კვლევამ 20 ვირემიის მქონე პაციენტის C ჰეპატიტის ვირუსთან (HCV) დაკავშირებული HCC აჩვენა, რომ არა მხოლოდ ანტისიმსივნური აქტივობის ნაწილობრივი პასუხის მაჩვენებელი იყო 17.6%, არამედ აჩვენა ანტივირუსული აქტივობა და მნიშვნელოვანი ვირუსული დატვირთვა.
სხვა შემაკავებელი საგუშაგოები და იმუნური საგუშაგოები
გარდა PD-1 / PD-L1 და CTLA-4, არსებობს სხვა ინჰიბიტორული რეცეპტორები, მათ შორის T უჯრედების იმუნოგლობულინის მუცინი 3 (TIM-3) და ლიმფოციტების აქტივაციის გენი 3 (LAG-3). უკვე მიმდინარეობს კვლევები, რომლებიც აერთიანებს ანტი- PD-1 / ანტი-PD-L1 თერაპიას TIM-3 (NCT03099109) და LAG-3 (NCT03005782 და NCT01968109) სამიზნე წამლებთან.
იმუნოთერაპიის კომბინირებული სტრატეგია ღვიძლის მოწინავე კიბოთი
მიუხედავად იმისა, რომ იმუნური გამშვები პუნქტების ინჰიბიტორებით ერთჯერადი აგენტის მკურნალობის საპასუხო რეაქციამ ბევრად გადააჭარბა სორაფენიბის საპასუხო რეაქციას, მაგრამ საერთო ჯამში მაინც ძალიან დაბალია (<20%). ამიტომ, კლინიკაში, ჩვენ ვაგრძელებთ პაციენტის რეაქციის მაქსიმალურად გაზრდის სტრატეგიების შესწავლას. მაგალითად, იმუნური საგუშაგოს ინჰიბიტორების კომბინაცია სხვა საგუშაგო ინჰიბიტორებთან, მცირე მოლეკულა კინაზას ინჰიბიტორებთან, სხვა სისტემურ და ადგილობრივ მკურნალობებთან.
ღვიძლის მოწინავე კიბოს დროს დევარუმაბის (დურვალუმაბი) და ტემლიმამაბის (ტრემელიმაბაბი) კომბინაციის I / II ფაზაზე გამოვლინდა საპასუხო რეაქცია 20% სერიოზული გვერდითი მოვლენების გარეშე. ამჟამად ხდება ახალი ხაზის მკურნალობის ამ ეტაპის III ეტაპის შესწავლა (NCT03298451).
ასევე შესწავლილია სინერგია იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორებსა და ადგილობრივ თერაპიებს შორის (მათ შორის აბლაცია, სხივური თერაპია და ტრანსარტერიული ქიმიოემბოლიზაცია (TACE)). სიმსივნეები დაბალი მუტაციური დატვირთვით და ნაკლები ახალი ანტიგენებით, როგორც წესი, ნაკლებად იმუნოგენურია და არ აქვთ/დაბალი პასუხი (ან პირველადი წინააღმდეგობა) საკონტროლო პუნქტის ინჰიბიტორებზე. ადგილობრივი მკურნალობა და სხივური თერაპია იწვევს ანთებას და წარმოქმნის ახალ ანტიგენებს, რომლებიც გამოიყოფა სისხლში. ამიტომ, საკონტროლო პუნქტის ინჰიბიტორებისა და ლოკალური თერაპიის კომბინაცია მოსალოდნელია გაზრდის მგრძნობელობას საგუშაგოს ინჰიბიტორების მიმართ.
32 პაციენტის წინასწარ კვლევაში, ტემლიმუმაბი (ტრემელიმუმაბი) გამოიყენებოდა რადიოსიხშირულ აბლაციასთან ან TACE-თან ერთად. ნაწილობრივი რეაქციები აღინიშნება პაციენტების 25%-მდე.
გლობალური ონკოლოგთა ქსელის სამედიცინო განყოფილება თქვენს მითითებას შემდეგ ცხრილში აჩვენებს იმუნოთერაპიის გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორის მონოთერაპიისა და კომბინირებული თერაპიის მიმდინარე კლინიკურ გამოკვლევებს. მონაწილეობის მსურველებს შეუძლიათ წინასწარ შეაფასონ სამედიცინო დეპარტამენტი.
იმუნური უჯრედების თერაპია
CAR-T უჯრედების თერაპია
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including სიმსივნური cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK უჯრედული თერაპია
NK (ბუნებრივი მკვლელი უჯრედი, NK) არის იმუნური უჯრედი, რომელსაც აქვს ყველაზე ძლიერი კიბოს საწინააღმდეგო მოქმედება. ყველაზე ძლიერი ადგილია ის, რომ მას შეუძლია პირდაპირ და სწრაფად გაუცხოოს უცხო სხეულები (ვირუსული და ბაქტერიული ინფექციები) ანტიგენის წარმოდგენის პროცესის გარეშე და სხვების მიერ მოხსენების გარეშე. უჯრედები, კიბოს უჯრედები, ხანდაზმული უჯრედები და ა.შ.)
NK უჯრედები, ისევე როგორც "მოლეკულური პატრული", პატრულირებენ სისხლში. მას შემდეგ, რაც იპოვიან უცხო უჯრედებს ან მუტანტ უჯრედებს, რომლებმაც დაკარგეს თვით-იდენტიფიკაცია (ე.წ. MHC), NK უჯრედის რეცეპტორი დაუყოვნებლივ აგზავნის სიგნალს და მივარდება სამიზნე უჯრედის მემბრანაში. ანუ, NK უჯრედები უნდა იყვნენ ბრძოლის წინა ხაზზე. იგი ათავისუფლებს მას ტოქსიკურ ნაწილაკებს, სწრაფად ხსნის სამიზნე უჯრედებს და იწვევს კიბოს უჯრედების სიკვდილს 5 წუთში.
უნდა აღინიშნოს, რომ NK უჯრედები, როგორც იმუნური სისტემის ძირითადი ნაწილი, ყველაზე ძვირფასი თანდაყოლილი იმუნური უჯრედებია ადამიანის ორგანიზმში, მაგრამ ისინი ძალზე იშვიათია ადამიანის პერიფერულ სისხლში, ლიმფოციტების მხოლოდ 5% -10% შეადგენს. უჯრედები ადამიანის ღვიძლის ღვიძლში ლიმფოციტების 30-50% -ს შეადგენს. მოცირკულირე NK უჯრედებთან შედარებით, ღვიძლში არსებულ NK უჯრედებს აქვთ უნიკალური ფენოტიპური მახასიათებლები და ფუნქციური მახასიათებლები, რაც უფრო მაღალი ციტოტოქსიკურობით გამოხატავს სიმსივნის უჯრედებს. ღვიძლის კიბოს წარმოქმნის დროს, მცირდება NK უჯრედების წილი და ციტოკინის (ინტერფერონი- γ) წარმოებისა და ციტოტოქსიური აქტივობის ფუნქცია. ამიტომ თერაპიები, რომლებიც ახდენენ NK უჯრედების აქტივაციას და იყენებენ მათ სიმსივნეებზე შეტევის ჩათვლით
უდე ქიმიოიმუნოთერაპია და NK უჯრედების მშვილებელი გადანერგვა. ამჟამად არსებობს 7 / I ფაზის კლინიკური კვლევა, რომელიც იკვლევს NK უჯრედულ იმუნოთერაპიას HCC პაციენტებში, რომელთა უმეტესობა იღებს ავტოლოგიური ან ალოგენური NK უჯრედების მშვილებელს.
პეპტიდის ვაქცინა
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
წინასწარი ეტაპის შესწავლამ, რომელსაც 33 პაციენტი განიცდიდა მოწინავე HCC, GPC3 პეპტიდური ვაქცინის გამოყენებით, აჩვენა, რომ ვაქცინა კარგად იტანჯებოდა, 1 პაციენტს ჰქონდა ნაწილობრივი რემისია (3%), ხოლო 19 პაციენტს ჰქონდა სტაბილური დაავადება 2 თვის განმავლობაში (58%). პაციენტთა 3 პროცენტს განუვითარდა ციტოტოქსიკური T ლიმფოციტების რეაქცია სპეციფიკური GPC3 ვაქცინით ინდუქციის შემდეგ, რაც ასოცირდება საერთო გადარჩევასთან. GPCXNUMX– ის პეპტიდური ვაქცინისა და სხვა თერაპიების კომბინირებული გამოყენება ამჟამად უფრო შესწავლილია.
სიტყვები ღვიძლის კიბოთი დაავადებულთათვის
ჩვენ შევედით ჰეპატოცელულური კარცინომის მკურნალობის ახალ ეპოქაში, სადაც იმუნური გამშვები პუნქტის ინჰიბიტორებზე დაფუძნებული სტრატეგიები მალე გახდება საფუძველი, როგორც მონოთერაპია, ასევე სხვა საკონტროლო პუნქტის ინჰიბიტორებთან და კინაზას ინჰიბიტორებთან ერთად. გარდა ამისა, იმუნოთერაპიის ახალმა კვლევამ და განვითარებამ ასევე მოუტანა მეტი იმედი და მკურნალობის ვარიანტები მოწინავე პაციენტებს. იმის გამო, რომ კლინიკური კვლევები ძალიან ბევრია, ამ სტატიაში მათი სათითაოდ გაცნობა შეუძლებელია.
