Iovance Biotherapeutics-ის პირველი სახის იმუნოთერაპია დამტკიცებული იქნა FDA-ს მიერ. ეს ნიშნავს, რომ T-უჯრედული თერაპია, რომელმაც შეცვალა სისხლის კიბოს ზოგიერთი ტიპის მკურნალობა, ახლა შეიძლება გამოყენებულ იქნას პირდაპირ სოლიდურ სიმსივნეებზე.
პრეპარატი არის პირველი პერსონალიზებული სიმსივნური ინფილტრაციული ლიმფოციტების (TIL) მკურნალობა, რომელიც ბაზარზე მოხვდა. მას ამთაგვი ანუ ლიფილევცელი ჰქვია. FDA-მ პარასკევს დააჩქარა დამტკიცების პროცესი მოწინავე მელანომის მქონე ადამიანებისთვის, რომლებიც უკვე მკურნალობდნენ PD-1 ინჰიბიტორით ან BRAF ინჰიბიტორებით, თუ სიმსივნური აქვს BRAF V600 გენი.
წამლის ჩამონათვალის ფასი ოდნავ აღემატება მიმდინარე CAR-T უჯრედული თერაპიის ფასებს, რომელიც ადამიანებს სისხლის კიბო ღირს დაახლოებით $500,000 ან ნაკლები. ეს იმიტომ, რომ იოვანსს მიაჩნდა, რომ ამთაგვი ძვირად ღირდა, როგორც პირველი წამალი დამტკიცებული ამ ტიპისთვის მელანომა PD-1-ის შემდეგ და მათ ასევე დაათვალიერეს სხვა მსგავსი წამლები, თქვა ფოგტმა.
CAR-T უჯრედების სხვა სამკურნალო საშუალებების მსგავსად, ამთაგვი მზადდება იმუნური უჯრედებისგან, რომლებიც აღებულია კონკრეტული პაციენტებისგან. საბოლოო პროდუქტის დასამზადებლად გამოიყენება პაციენტის ამოღებული სიმსივნის TIL უჯრედები. ეს უჯრედები შემდეგ იზრდება სხეულის გარეთ და შემდეგ შეჰყავთ პაციენტში.
იმუნური სისტემა დამოუკიდებლად ქმნის TIL უჯრედებს, რომლებსაც შეუძლიათ კიბოს უჯრედების ზედაპირზე უნიკალური მარკერების პოვნა და მათთან ბრძოლა. ამთაგვი უბრალოდ აძლევს სხეულს მეტ იმუნურ უჯრედებს, რომლებიც ებრძვიან კიბოს, რადგან სხეულის საკუთარი იმუნური უჯრედები დროთა განმავლობაში კარგავენ ეფექტურობას.
ამთაგვიმდე, CAR-T მკურნალობას შეუძლია მხოლოდ სისხლის კიბოს ზოგიერთი ტიპის წინააღმდეგ ბრძოლა. ეს იმის გამო ხდება, რომ მყარ სიმსივნეებს არ აქვთ უჯრედის ზედაპირის შესაბამისი ბიომარკერები CAR-T უჯრედებისთვის, რათა დამიზნონ. ეს პრობლემა შეიძლება მოგვარდეს TIL მკურნალობით, რადგან TIL უჯრედები ბუნებრივად იქმნება კიბოს ბიომარკერების მოსაძებნად.
ერთი ხელის კვლევაში, ამთაგვიმ ახლა რეკომენდებული დოზების დიაპაზონში შეამცირა სიმსივნე 31.5 პაციენტიდან 73%-ში, რომლებიც უკვე მკურნალობდნენ ანტი-PD-1 პრეპარატით. 43.5% მათ, ვინც გამოეხმაურა, რემისიაში იყო წელიწადზე მეტი ხნის განმავლობაში 18.6 თვის შემდგომი დაკვირვების შემდეგ.
ობიექტური პასუხის კოეფიციენტი იგივე იყო 31.4% ეფექტურობის დამხმარე გაერთიანებულ კვლევაში, რომელიც 153 პაციენტს უყურებდა. ასევე, რესპონდენტთა 56.3%-ს ერთი წლის შემდეგ კვლავ ჰქონდა პასუხი. გაერთიანებული ანალიზის ახალმა განახლებამ აჩვენა, რომ პაციენტები ცხოვრობდნენ საშუალოდ 13.9 თვე და მათი თითქმის ნახევარი ჯერ კიდევ ცოცხალი იყო ოთხი წლის შემდეგ. ეს ინფორმაცია არ შედის მიმდინარე ეტიკეტში.
მიუხედავად იმისა, რომ ამთაგვი წინ გადადგმული დიდი ნაბიჯია, ის არ არის სრულყოფილი.
პირველ რიგში, იმის გამო, რომ ამთაგვი მზადდება პაციენტის საკუთარი სიმსივნის TIL უჯრედებისგან, ის არ იმუშავებს იმ ადამიანებისთვის, რომლებსაც ოპერაცია არ შეუძლიათ ან არ აქვთ საკმარისი სიმსივნური ქსოვილის ამოღება.
მეორე, წამალს მოყვება გაფრთხილება მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილის შესახებ, მძიმე ციტოპენიაზე, რომელიც დიდხანს გრძელდება, მძიმე ინფექციები და გულის, ფილტვების და თირკმელების დაზიანება. ეს ნიშნავს, რომ პრეპარატის შეძენა შესაძლებელია მხოლოდ ზოგიერთ სამკურნალო ცენტრებში იმ საავადმყოფოების შიგნით, სადაც ადამიანები იმყოფებიან. FDA-ს მიერ დამტკიცებული წამლის ეტიკეტზე ასევე ნათქვამია, რომ პაციენტებს უნდა ჰქონდეთ მონიტორინგი გვერდითი ეფექტებისთვის ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში და ჰქონდეთ წვდომა ექსპერტებთან.
ფოგტმა მაინც თქვა, რომ ამთაგვის ყუთში გაფრთხილება ჯობია, ვიდრე ახლანდელ CAR-T-ებზე ხდება. მაგალითად, ამთაგვი არ კონტროლდება FDA-ს მიერ მოთხოვნილი უსაფრთხოების პროგრამით. ამ პროგრამას ჰქვია რისკის განხილვისა და შერბილების სტრატეგიები. ასევე, პრეპარატს არ აქვს რაიმე გაფრთხილება ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომის შესახებ ან ჰემოფაგოციტური ლიმფოჰისტიოციტოზიCAR-T უჯრედების მკურნალობის ორი გვერდითი ეფექტი, რომლებიც შეიძლება იყოს ძალიან საშიში და მოკვლაც კი.
ფოგტმა თქვა, რომ ყუთში გაფრთხილება მოსალოდნელი იყო და რომ ექიმებმა უკვე იციან როგორია წამალი.
ჯიმ ზიგლერმა, Iovance-ის მარკეტინგის ხელმძღვანელმა, ზარზე თქვა, რომ კომპანია აპირებს 50 დღეში 100-ზე მეტი ცენტრის შექმნას. უკვე შეიქმნა ოცდაათი ცენტრი და მზად არის პაციენტების მკურნალობა, როცა პრეპარატი გაყიდვაში გამოვა.
იყო ხელმისაწვდომობის პრობლემები რიგ CAR-T თერაპიასთან დაკავშირებით, განსაკუთრებით დაწყების ფაზაში. „ჩვენ გვაქვს საკმარისი ტევადობა, რადგან ამ საიტებზე კონტროლირებადი, დისციპლინირებული გზით ვხდებით“, - თქვა ზიგლერმა ამთაგვის გაშვებაზე. ფილადელფიის დაწესებულებას, სადაც კომპანია მუშაობს და ახლომდებარე კონტრაქტის მწარმოებელს შეუძლია საბოლოოდ მოემსახუროს „რამდენიმე ათასი პაციენტი ყოველწლიურად“, თქვა ფოგტმა.
WuXi STA, WuXi AppTec-ის ერთეულმა, სამშაბათს გავრცელებულ განცხადებაში განაცხადა, რომ ფილადელფიაში მდებარე მისმა ქარხანამ FDA-მ ნებართვა მიიღო ამთაგვის ტესტირებისა და დამზადების მიზნით.
ამთაგვის დამზადების პროცესს შეიძლება დიდი დრო დასჭირდეს. ამ დროისთვის, იოვანსი ფიქრობს, რომ პროდუქტის დამზადებისთვის საჭირო საშუალო დრო - სიმსივნის ქარხანაში მოხვედრიდან მზა პროდუქტის გამოშვებამდე - იქნება 34 დღე. არ დაგავიწყდეთ ტრანსპორტირების დრო.
ზოგიერთ ადამიანს შეიძლება უჭირს ხანგრძლივი ლოდინის დრო. პრეპარატის ეფექტურობის გაერთიანებული კვლევა თავდაპირველად 189 პაციენტს ჩაუტარდა, მაგრამ 33-მა არ მიიღო პრეპარატი იმის გამო, რომ რვა პაციენტი არ იღებდა პროდუქტს ან მათი დაავადება გაუარესდა ან კვდებოდა.
ასევე, პაციენტებს უწევთ ამთაგვის მიღებამდე და მის შემდეგ ბევრი რთული მკურნალობის გავლა. ეს კეთდება იმისთვის, რომ სხეული მოემზადოს ინექციისთვის, ან უჯრედების გასაჯანსაღებლად ან გვერდითი ეფექტების მოსაგვარებლად. ასევე, პაციენტები უნდა დარჩნენ მკურნალობის ცენტრში ორი საათის განმავლობაში "რამდენიმე კვირა" გვერდითი ეფექტების დასაკვირვებლად. ეს ნაბიჯები მეტ ფულს დაუჯდება და პაციენტებს საქმეს გაურთულებს.
გადამხდელებმა თქვეს, რომ მოსწონთ ამთაგვის ღირებულების შეთავაზება, მიუხედავად იმისა, რომ ეს ძვირია, თქვა ზიგლერმა. იმის მიხედვით, რაზეც Iovance-ი ესაუბრა გადამხდელებს აქამდე, კომპანია თვლის, რომ მიიღებს დაფარვას, როგორც მიმდინარე CAR-T თერაპიებს, წინასწარი ნებართვის საჭიროებით, თქვა მან.
FDA-მ ამთაგვი უფრო სწრაფი განხილვის პროცესით დაამტკიცა. Iovance ასევე აწარმოებს მე-3 ფაზის კვლევას კოდური სახელწოდებით TILVANCE-301, რათა დარწმუნდეს, რომ პრეპარატი მუშაობს რეალურ სამყაროში. კვლევა ადარებს ამთაგვის Keytruda-ს, PD-1 ინჰიბიტორს Merck & Co.-ისგან, და Keytruda-ს თავისთავად მელანომის მქონე ადამიანებში, რომლებსაც ჯერ არ მიუღიათ მკურნალობა.
ამთაგვის ხატის განწმენდა გრძელი და რთული გზა იყო. იოვანსი გეგმავდა წარდგენას 2020 წელს, მაგრამ იძულებული გახდა შეეცვალა გეგმები, როდესაც FDA-მ გამოთქვა შეშფოთება იმ ტესტების შესახებ, რომლებიც მათ გამოიყენეს, რათა დაენახათ რამდენად ეფექტური იყო თერაპიის თითოეული თანხა. ტესტის დახმარებით, კომპანიამ შეძლო FDA-ს მიერ მისი განაცხადის დამტკიცება სწრაფად 2023 წლის მაისში. მაგრამ FDA-მ შემდეგ გააგრძელა მიმოხილვა, რადგან სააგენტოს არ გააჩნდა საკმარისი რესურსები.
შეფერხებების დროს, ვოგტმა დროებით აღმასრულებელი დირექტორის თანამდებობა დაიკავა მარია ფარდისისგან, დოქტორი, რომელიც ადრე იყო პასუხისმგებელი. სტაბილური კაპიტანი არ შერჩეულა.
Iovance ასევე მუშაობს TIL მკურნალობაზე, სახელწოდებით LN-145, რომელიც ტესტირება ხდება მე-2 ფაზაში არამცირე უჯრედებისთვის ფილტვის კიბოს PD-1-ის შემდეგ. იოვანსმა შარშან თქვა, რომ მნიშვნელოვანმა IOV-LUN-202 საცდელმა ასევე შეიძლება დააჩქაროს კლირენსის პროცესი.
ამთაგვი იწარმოება თითოეული პაციენტის იმუნური უჯრედების გამოყენებით, ისევე როგორც მიმდინარე CAR-T უჯრედების მკურნალობა. საბოლოო პროდუქტი იქმნება პაციენტის TIL უჯრედების ამოღებით მათი ქირურგიულად ამოღებული სიმსივნის მონაკვეთიდან, გაფართოვდება გარეთ და შემდეგ ხელახლა შედის პაციენტის სხეულში.
იმუნური სისტემა აწარმოებს TIL უჯრედებს, რომლებსაც შეუძლიათ კიბოს უჯრედების გარკვეული მარკერების იდენტიფიცირება და იმუნური პასუხის დაწყება. ამთაგვი ორგანიზმს ავსებს კიბოსთან მებრძოლი იმუნური უჯრედებით, რადგან ბუნებრივად წარმოქმნილი უჯრედები ასაკთან ერთად სუსტდება.
ამთაგვიმდე, CAR-T თერაპია შემოიფარგლებოდა სისხლის გარკვეული სიმსივნეების მოგვარებით, მყარ სიმსივნეებში უჯრედის ზედაპირის შესაბამისი ინდიკატორების არარსებობის გამო, CAR-T უჯრედებისთვის სამიზნე. TIL თერაპია აგვარებს საკითხს TIL უჯრედების გამოყენებით, რომლებიც არსებითად დაპროგრამებულია კიბოს ბიომარკერების ამოცნობისთვის.
ამთაგვი, შეყვანილი დამტკიცებული დოზირების დიაპაზონში ერთჯერადი კვლევისას, გამოიწვია სიმსივნის შემცირება 31.5 პაციენტიდან 73%-ში, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ ანტი-PD-1 მკურნალობა. 18.6 თვის შემდეგ, მონაწილეთა 43.5%, რომლებიც პასუხობდნენ მკურნალობას, რემისიაში დარჩა წელიწადზე მეტი ხნის განმავლობაში.
153 პაციენტის გამოკვლევის მონაცემების გაერთიანებამ აჩვენა შედარებითი ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი 31.4%. გარდა ამისა, მონაწილეთა 56.3%-ს ჰქონდა ხანგრძლივი ეფექტი ერთი წლის შემდეგ. გაერთიანებული მონაცემების ბოლოდროინდელმა განახლებამ აჩვენა, რომ პაციენტებს ჰქონდათ საშუალო გადარჩენა 13.9 თვე, პაციენტების თითქმის ნახევარი კვლავ გადარჩა ოთხი წლის შემდეგ, მიუხედავად იმისა, რომ არ იყო აღნიშნული მიმდინარე ეტიკეტზე.
ამთაგვი, თუმცა ინოვაციურია, მაგრამ არ არის უნაკლო.
პაციენტის სიმსივნედან TIL უჯრედების უტილიზაციის გამო, პირებს, რომლებსაც არ შეუძლიათ ოპერაციის გაკეთება ან არ აქვთ საკმარისი რეზექციის სიმსივნური ქსოვილები, არ არიან დაშვებული ამთაგვის თერაპიისთვის.
მედიკამენტს აქვს გაფრთხილება მკურნალობასთან დაკავშირებული ფატალური შემთხვევების, მძიმე ციტოპენიის, მძიმე ინფექციის და გულის და თირკმელების დაზიანების შესახებ. წამალი ექსკლუზიურად ხელმისაწვდომია სპეციალურ სამკურნალო ცენტრებში სტაციონარული საავადმყოფოს გარემოში. პრეპარატის FDA-ს მიერ დამტკიცებული ეტიკეტით პაციენტები უნდა იყვნენ მონიტორინგი გვერდითი ეფექტების შესახებ ინტენსიური თერაპიის განყოფილებაში და მოითხოვს სპეციალისტების ყოფნას.
ფოგტი ამტკიცებდა, რომ ამთაგვის ყუთში გაფრთხილება არის გაუმჯობესება არსებულ სცენართან შედარებით არსებულ CAR-T-ებთან შედარებით. ამთაგვი არ რეგულირდება FDA-ს მანდატით უსაფრთხოების პროგრამით, რომელსაც ეწოდება რისკის შეფასება და შემარბილებელი ღონისძიებები. მედიკამენტს არ აქვს გაფრთხილებები ციტოკინის გამოთავისუფლების სინდრომი ან ჰემოფაგოციტური ლიმფოჰისტიოციტოზი, რომლებიც CAR-T უჯრედებით თერაპიის სერიოზული შედეგებია.
ფოგტმა განაცხადა, რომ ყუთში გაფრთხილება მოსალოდნელი იყო და რომ ექიმები უკვე იცნობენ წამლის თვისებებს.
იოვანსმა შეიყვანა 30 დანიშნულ დაწესებულებაში, რომლებიც მომზადებული იყო პაციენტების სამკურნალოდ წამლის გამოშვებისთანავე, გეგმავს 50-ზე მეტ ცენტრს დაახლოებით 100 დღეში გაზარდოს, როგორც იოვანსის კომერციულმა ხელმძღვანელმა, ჯიმ ზიგლერმა განაცხადა.
მრავალი CAR-T თერაპია შეექმნა მიწოდების დეფიციტს, განსაკუთრებით პირველი გაშვების დროს. ზიგლერმა განაცხადა, რომ ამთაგვის გაშვებისთვის საკმარისი სიმძლავრეა, რადგან ისინი თანდათან ამატებენ ამ უბნებს რეგულირებად და მეთოდურად. ფოგტმა განაცხადა, რომ კომპანიის საკუთარ დაწესებულებას ფილადელფიაში და მეზობელ კონტრაქტის მწარმოებელს ჰქონდა შესაძლებლობა, საბოლოოდ ემკურნალა რამდენიმე ათასი პაციენტის ყოველწლიურად.
სამშაბათს, WuXi STA-მ, WuXi AppTec-ის შვილობილი კომპანიამ, განაცხადა, რომ მისი ფილადელფიის ობიექტი დამტკიცებულია FDA-ს მიერ ამთაგვის ანალიტიკური ტესტირებისა და წარმოების ჩასატარებლად.
ამთაგვს შესაძლოა ხანგრძლივი წარმოების პროცესი ჰქონდეს. Iovance ვარაუდობს, რომ წარმოების პროცესის საშუალო ხანგრძლივობა, სიმსივნური წარმოების ობიექტში ჩამოსვლამდე საბოლოო პროდუქტის გამოშვებამდე, იქნება 34 დღე. გადაზიდვის დროის გამოკლებით.
გახანგრძლივებულმა ლოდინის დრომ შეიძლება გამოიწვიოს გარკვეული პაციენტების პრობლემა. პრეპარატის კომბინირებული ეფექტურობის ანალიზში თავდაპირველად 189 პაციენტი იყო, თუმცა 33-მა არ მიიღო პრეპარატი ისეთი მიზეზების გამო, როგორიცაა პროდუქტის წარმოების წარუმატებლობა რვა პაციენტისთვის და დაავადების პროგრესირება ან სიკვდილი 11 პაციენტისთვის.
პაციენტები იღებენ რთულ მკურნალობას ამთაგვის მიღებამდე და მის შემდეგ, რათა მოხდეს ორგანიზმის საინფუზიო მომზადება, უჯრედების სიცოცხლისუნარიანობის გაძლიერება ან გვერდითი ეფექტების მართვა. პაციენტები უნდა დარჩნენ მკურნალობის ცენტრიდან ორი საათის რადიუსში "რამდენიმე კვირის" გვერდითი ეფექტების შესამოწმებლად. ეს პროცედურები დამატებით ხარჯებს და ფიზიკურ გაჭირვებას გამოიწვევს პაციენტებისთვის.
ზიგლერმა განაცხადა, რომ გადამხდელებმა აღიარეს ამთაგვის ღირებულება, მიუხედავად მისი მაღალი ღირებულებისა. Iovance მოელის დაფარვის უზრუნველყოფას არსებული CAR-T თერაპიებთან შედარებით, წინასწარ ავტორიზაციის საჭიროებით, გადამხდელებთან საუბრის საფუძველზე.
ამთაგვი დამტკიცებულია FDA-ს მიერ სწრაფი დამტკიცების პროცედურის გამოყენებით. Iovance ახლა ასრულებს მე-3 ფაზას, სახელწოდებით TILVANCE-301, წამლის თერაპიული ეფექტურობის დასადასტურებლად. კვლევა ადარებს ამთაგვის კომბინაციას Merck & Co.-ის PD-1 ინჰიბიტორ Keytruda-სთან ერთად Keytruda-ს გამოყენებასთან ერთად არანამკურნალევი მელანომის მქონე პაციენტებში.
ამთაგვის დამტკიცების პროცესი რთული და რთული იყო. Iovance-ს გეგმავდა ფაილის წარდგენა 2020 წელს, მაგრამ გადადო იგი FDA-ს გამოკითხვის გამო თითოეული თერაპიული დოზის პოტენციალის გასაზომად გამოყენებული ანალიზის გამო. 2023 წლის მაისში კომპანიამ წარმატებით გაიარა ანალიზის დაბრკოლება და მისი განაცხადი FDA-მ მიიღო პრიორიტეტული განხილვისთვის. FDA-მ გააგრძელა მიმოხილვა სააგენტოში რესურსების შეზღუდვის გამო.
ფოგტმა 2021 წელს აიღო აღმასრულებელი დირექტორის მოვალეობის შემსრულებელი, შეფერხების დროს შეცვალა წინა აღმასრულებელი დირექტორი მარია ფარდისი, დოქტორი. მუდმივი მესაჭე არ დანიშნულა.
Iovance ავითარებს TIL თერაპიას სახელწოდებით LN-145, რომელიც გადის 2 ფაზას კლინიკურ კვლევებში პოსტ-PD-1 ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოსთვის ამთაგვის გარდა. გასულ წელს იოვანსმა განაცხადა, რომ გადამწყვეტი IOV-LUN-202 საცდელი შეიძლება გამოიწვიოს დაჩქარებული დამტკიცება.
