What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced მცირე ზომის უჯრედული ფილტვის კიბო in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. რატომ არის გამძლე რეზისტენტული ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს მიზნობრივი თერაპია?
მიზნობრივი წამლის რეზისტენტობა ჩვეულებრივ იყოფა პირველადი და მეორადი რეზისტენტობად.
1. პირველადი მედიკამენტური რეზისტენტობა: გულისხმობს პაციენტის EGFR მიზნობრივ მუტაციებს, მაგრამ KRAS გენური მუტაციების ბუნებრივი არსებობის გამო გეფიტინიბი და ერლოტინიბ ჰიდროქლორიდის ტაბლეტები და სხვა მიზნობრივი წამლები არ არის ეფექტური, 3 თვის გამოყენების შემდეგ ხდება წამლის მიმართ რეზისტენტობა.
2. საშუალო წამლის რეზისტენტობა: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the სიმსივნური produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. ფილტვების არამცირეუჯრედული კიბოს სამკურნალო საშუალებების მიმართ რეზისტენტობის მექანიზმი მიზნობრივი თერაპიისთვის
There are currently three specific mechanisms for non-small cell ფილტვის კიბოს drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. როგორ განვსაჯოთ, აქვთ თუ არა მცირეუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებს მედიკამენტური რეზისტენტობა?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ მედიკამენტური რეზისტენტობა, საუკეთესო გზაა რეგულარული გადახედვისთვის საავადმყოფოში წასვლა. დაადგინეთ არის თუ არა მიზანმიმართული პრეპარატი რეზისტენტული სიმსივნის მარკერებითა და ვიზუალიზაციის გამოკვლევით.
4. მას შემდეგ, რაც პაციენტს განუვითარდება წამლის მიმართ რეზისტენტობა, ექიმი ჩვეულებრივ რეკომენდაციას უწევს მეორე ბიოფსიას, რას ნიშნავს ეს
საერთოდ, ფილტვის კიბოთი დაავადებულ ყველა პაციენტს, რომლებიც იღებენ EGFR-TRI წამლებს და აქვთ დაავადების პროგრესირება, უნდა გაიარონ მეორე ბიოფსია.
1. კვლავ გაიწმინდეთ პათოლოგიური დიაგნოზი იმის დასადგენად, არის ეს ახალი პირველადი კიბო თუ კიბოს რეციდივი.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. რა უნდა გავაკეთო, თუ მედიკამენტური რეზისტენტობა გამოჩნდება პირველი თაობის TKI მიზანმიმართული თერაპიის შემდეგ ფილტვების არამცირეუჯრედული კიბოთი?
EGFR-TKI პირველი თაობა მოიცავს გეფიტინიბს, ერლოტინიბს და იკოტინიბს.
NCCN სახელმძღვანელოს თანახმად, T790M მუტაციის ტესტი პირველად რეკომენდებულია EGFR-TKI წინააღმდეგობის პირველი თაობის შემდეგ. მიიღება სხვადასხვა სტრატეგია იმის მიხედვით, აქვს თუ არა პაციენტს სიმპტომები, არის თუ არა ტვინის მეტასტაზი, ადგილობრივი პროგრესია თუ მრავალჯერადი პროგრესია.
1. დადებითი T790M პაციენტებისთვის: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. T790M უარყოფითი პაციენტებისთვის: ქიმიოთერაპია შეიძლება დაინიშნოს, ან იმუნოთერაპია may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. პაციენტებისთვის, რომლებიც ასიმპტომურია წამლის მიმართ რეზისტენტობის შემდეგ: ადგილობრივი მკურნალობა შეიძლება იქნას მიღებული ან გაგრძელდეს TKI მკურნალობის თაობისთვის. პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ მხოლოდ ტვინის მეტასტაზები, შეიძლება ჩაითვალოს ადგილობრივი მკურნალობა და გააგრძელონ EGFR-TKI პირველი თაობის გამოყენება.
6. ოსიმერტინიბის მიღებიდან რამდენ ხანში განვითარდება მედიკამენტური რეზისტენტობა?
ოსიმერტინიბი არის მესამე თაობის EGFR-TKI მიზნობრივი პრეპარატი, რომლის საშუალო რეზისტენტობის პერიოდი დაახლოებით 11 თვეა. ამასთან, კლინიკურ აპლიკაციებში, ბევრ პაციენტს ასევე აღენიშნება რეზისტენტული მუტაცია ოსიმერტინიბის მიღებიდან ორი ან სამი წლის შემდეგ, ამიტომ ოქსიტინიბის მიმართ რეზისტენტობის დროის კონკრეტული მდგომარეობა განსხვავდება ადამიანისგან.
7. რა არის ოსიმერტინიბის რეზისტენტობის მექანიზმი?
ოსიმერტინიბის მედიკამენტური რეზისტენტობის მექანიზმი ძალიან რთულია, მათ შორის C797S მუტაცია, MET გაძლიერება / RET განლაგება / ROS-1 გადაწყობა, HER-2 გაძლიერება, BRAF მუტაცია, RAS მუტაცია, FGFR1 მუტაცია, ფილტვის მცირე უჯრედში გადაქცევა, არ არსებობს გენეტიკური მუტაციები და ა.შ., ხოლო წამლის შემდგომი სქემები განსხვავებულია წამლის მიმართ რეზისტენტობის მექანიზმებისთვის.
1. EGFR გენის მუტაციები ისევ: EGFR796 და 797 მუტაციამ შეადგინა 24.7%, EGFR 792 მუტაციამ 10.8%, EGFR 718 და 719 მუტაციამ შეადგინა 9.7% -EGFR გენი, რეზისტენტული მუტაციები, მთლიანი პაციენტების 45%, ქვეყნის ნახევართან ახლოს.
2. სხვა გენური მუტაციები: მათ შორის PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS და ა.შ. ფილტვის კიბოს მამოძრავებელი გენების სხვადასხვა და არახშირი მონაწილეობს და უფრო მიმოფანტულია.
3. ფილტვის მცირე უჯრედის კიბოდ გადაკეთდა.
8. რა უნდა გააკეთოს ოქსიტინიბით მიზანმიმართული თერაპიის შემდეგ მედიკამენტური რეზისტენტობისთვის?
განსხვავებული რეზისტენტული გენებისთვის, საწყისი გამოსავალი შემდეგია:
1. სამმაგი მუტაციის შემთხვევაში (C797S / T790M / 19-del), ბუგატინიბის არჩევის ეფექტი უკეთესია ვიდრე ოსიმერტინიბი / გეფიტინიბი, და ეფექტს გავლენა არ ახდენს C797S და T790M სივრცითი მდებარეობით. (1) ბუგატინიბი კომბინირებულს ანტი-EGFR კლასთან (ცეტუქსიმაბი / პანიტუმუმაბი) შეუძლია გააძლიეროს სამმაგი მუტაციის თერაპიული ეფექტი, ხოლო ორი წამლის კომბინაციამ შეიძლება გამოიწვიოს სინერგიული ეფექტი; (2) ბუგატინიბს, რომელიც შერწყმულია სელუმეტინიბთან (სიმეტინიბთან), შეუძლია გადალახოს ოსიმერტინიბის წინააღმდეგობა, რომელიც გამოწვეულია C797S მუტაციით.
2. EGFR C797S- ის ტრანსფორმაციისთვის გაითვალისწინეთ პირველი თაობის მიზნობრივი წამლები, რომლებიც შერწყმულია მესამე თაობის მიზნობრივ მედიკამენტებთან, მაგალითად, ოსიმერტინიბი, გეფტინიბთან / ერლოტინიბთან ერთად. Cis- გასწორებისთვის შეგიძლიათ
აირჩიეთ Bugatinib + VEGF მიზნობრივი წამლები.
3. თუ მხოლოდ C79CS მუტაციაა, შეგიძლიათ გამოიყენოთ პირველი თაობის EGFR ინჰიბიტორი, როგორიცაა გეფიტინიბი, ერლოტინიბი, იკოტინიბი.
4. MET- ის ამპლიფიკაცია მიანიშნებს იმაზე, რომ ოსიმერტინიბი კომბინირებულია MET ინჰიბიტორებთან (კამამაინიბი, კრიზოტინიბი, სავოლიტინიბი და ა.შ.). BRAF მუტაციების თანახმად, ოსიმერტინიბი კომბინირებულია BRAF ინჰიბიტორებთან (დალაფინიბი + ტრამეტინიბი). RET მუტაციის თანახმად, ოსიმერტინიბი კომბინირებულია კაბოტინიბთან და, რა თქმა უნდა, უკეთესია ოსიმერტინიბი BLU-667- თან ერთად.
რეკომენდებულია, რომ ოქსიტინიბის წინააღმდეგობის გაწევა, უმჯობესია ხელახლა გააკეთოთ გენეტიკური ტესტი და შეარჩიოთ შესაბამისი მიზნობრივი პრეპარატი მუტაციის მიზნის მიხედვით, რომ უკეთესად დაეხმაროთ მკურნალობას. მიზანშეწონილი მედიკამენტების კომბინირებული თერაპიისთვის უმჯობესია პროფესიონალ ექიმს მიმართოთ.
9. ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი უჯრედების მიზნობრივი პრეპარატების გვერდითი მოვლენები
მოლეკულური მიზნობრივი მედიკამენტების მიზანი გასაგებია, მაგრამ ეს არ ნიშნავს, რომ არანაირი კლინიკური გვერდითი რეაქცია არ მოხდება. კარგად არის ცნობილი მიზნობრივი მედიკამენტების უარყოფითი რეაქციები, როგორიცაა დიარეა, პროტეინურია, მაღალი არტერიული წნევა, გამონაყარის მსგავსი გამონაყარი და გულის დაავადება. მიუხედავად იმისა, რომ მიზნობრივი მედიკამენტები უფრო დაბალია, ვიდრე ტრადიციული ციტოტოქსიკური პრეპარატები, ისინი მაინც არ უნდა შეფასდეს. ზოგიერთი იშვიათი გვერდითი რეაქციის დიაგნოზირება ხშირად ძნელია კლინიკური დიაგნოზის გამო, რაც ხშირად სერიოზულ შედეგებს იწვევს.
მაგალითად, ერლოტინიბით მკურნალობამ შეიძლება გამოიწვიოს ასიმპტომური ღვიძლის ტრანსამინაზას მომატება და კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენა იშვიათად აღინიშნება, ხოლო გეფიტინიბი არის მცირე მოლეკულის საწინააღმდეგო EGFR მიზანმიმართული თერაპია, თუმცა მისი მეტაბოლიზმი ძირითადად ღვიძლია. დაახლოებით 4% თირკმელებით იწმინდება პროტოტიპების სახით და მეტაბოლიტები და კლინიკურად მიდრეკილი თირკმლის მწვავე უკმარისობისკენ, რაც უმჯობესდება პრეპარატის მოხსნის შემდეგ. მიზნობრივი მედიკამენტური თერაპიის დროს მაქსიმალურად უნდა იქნას აცილებული მწვავე და ლეტალური არასასურველი რეაქციები. უარყოფითი რეაქციები იმოქმედებს პაციენტის მკურნალობისადმი ნდობაზე. სერიოზულმა უარყოფითმა რეაქციებმა შეიძლება შეაჩეროს მკურნალობის პროცესი.
