CAR T細胞療法とは何ですか？
CART細胞療法, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
CART細胞療法のプロセス
1：癌患者から免疫T細胞を分離します。
2：遺伝子工学技術を使用して、認識するキメラ抗体を追加する 腫瘍 cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: 増殖させたCAR-T細胞を患者に戻す。
5：患者、特に数日前の身体の激しい反応（理由は後で説明します）を注意深く監視し、仕事を終わらせます。
セル生産プロセスを改善する
生産コストを削減するために、ユニバーサル CAR-T 細胞をどのように生産するかは大きな課題です。 考えられる方法の XNUMX つは、ドナーから T 細胞を取得し、細胞の HLA 遺伝子をノックアウトし、ナチュラル キラー細胞媒介の細胞認識と細胞溶解を防ぐために非古典的 HLA 分子を発現させ、それによって普遍的な T 細胞産物を生産することです。 さらに、RNAをトランスフェクトしたCARの一過性発現は動物モデルでも機能するため、CAR遺伝子をT細胞の染色体に組み込む必要はない可能性があります。 安全性を高めるために、無血清培地をお勧めします。
FDAは最近、細胞および遺伝子治療製品のガイドライン草案を作成および公開しました。そのうちの8つは、製造業者がこれらの細胞または遺伝子治療製品の活性指標を決定することを要求しています。 遺伝子組み換えT細胞の場合、遺伝子キャリア、培養条件、CAR構造、細胞型、細胞型の割合など、活動に関連する可能性のある多くの要因があります。 現在、活動の最も単純な指標はCAR +細胞の数です。 ただし、セルの正確なタイプは、アクティビティにとっても同様に重要な場合があります。 たとえば、中央記憶細胞であるCDXNUMX +細胞の長期生存は、活動の指標となる可能性があります。 現在、ほとんどの研究者は末梢血に由来するT細胞に焦点を合わせています。 一部の研究者は、ナチュラルキラー細胞を形質導入するために第XNUMX世代のCARを使用しています。
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血液悪性腫瘍の治療のためのCART細胞療法の利点
過去 XNUMX 年間、CAR-T の優れた有効性は継続的に一部の研究機関の見出しになりました。 血球膜上には多くの既知の抗原発現があり、血液器官 (血液、骨髄、リンパ節など) に自然に存在する白血球や T 細胞を入手するのは比較的簡単であるため、CAR-T 細胞は治療に初めて使用されます。悪性白血病。 びっくりした。
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, 急性リンパ芽球性白血病 appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
CAR-T 細胞活性の重要な特徴を理解することが重要です。 細胞表面での CAR の発現は間違いなく重要です。 第二に、移植後の血液中で十分なCAR-T細胞が検出可能でなければなりません。 CAR-T 細胞は、ポリメラーゼ連鎖反応およびフローサイトメトリーによって検出できます。 効果を発揮するために必要なCAR-T細胞の最小用量は不明です。 CAR-T 細胞が in vivo で効果的に増殖できれば、少量の CAR-T 細胞でも良好な効果を生み出すことができます。 CAR-T 細胞の産生の複雑さを考慮すると、低用量の細胞で治療効果を達成できることは非常に魅力的です。 輸入された細胞が十分な時間生存しなければならないことに疑いの余地はありません。 観察された腫瘍細胞クリアランスの動態に基づくと、移植された細胞は生体内で少なくとも数か月間生存する必要があります。 一方、CAR-T 細胞が骨髄移植の移行療法としてのみ使用される場合、その持続期間は数週間だけで済む可能性があります。 CAR-T 細胞が骨髄移植に取って代わることを証明するランダムな臨床研究はありません。 しかし、少なくとも骨髄移植に適さない患者はCAR-T細胞移植を受けることができる。
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic リンパ腫 and B cell hypoplasia. サイトカイン放出症候群 is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 ターゲット療法 and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
補助治療としてグリシニンを注射することもできます。 B 細胞形成不全が持続すると、たとえ補充療法を行ったとしても、感染リスクの増加につながる可能性があります。 B細胞はCAR-T細胞が体内で消失した後も回復できるため、患者は再びCAR-T細胞を受け取ることができます。 より多くの患者がCAR-T細胞療法を受けるにつれて、臨床研究は、サイトカイン遮断、ステロイド、免疫タンパク質補給の最適なタイミングと用量など、毒性反応とその管理方法の研究に焦点を当てる必要がある。
CAR-T細胞の重大な毒性のために、研究者はまた、細胞に自殺遺伝子を統合するか、遺伝子発現をオフにする戦略を試みました。 しかし、多くの自殺遺伝子システムは免疫原性であるため（たとえば、胸腺キナーゼを発現する単純ヘルペスウイルス）、自殺を誘発するプロドラッグを静脈内投与する必要があるため、自殺遺伝子システムをすべてのCAR-T細胞に統合することは依然として困難です。 さらに、T細胞ホーミングはケモカイン受容体の一過性発現によって変化する可能性があり、またはケモカイン受容体の薬理学的遮断は、有効性を高め、毒性を低減するための戦略として使用することができます。
CART細胞療法のエキサイティングな展望
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and 菌状息肉症), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
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