肺がんの問題
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of 肺癌 are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
肺がんの原因
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
喫煙、職業上の曝露、環境汚染などの環境要因は、遺伝的背景が異なる人々にとって異なる「病原性」を持ちます。 たとえば、「20 つの XNUMX」の条件を満たしても肺がんにならない人もいれば、肺がんになる人もいます。 この違いを遺伝学的には「遺伝的感受性」と呼びます。
肺がん感受性
遺伝的感受性とは、遺伝的要因の影響、または特定の遺伝的欠陥により、特定の病気にかかりやすい特性を持っていることを意味します。 上で述べたように、異なる人が同じ量を喫煙した場合、肺がんを発症する人もいれば、肺がんにならない人もいます。 これは遺伝的感受性によって決定される可能性があります。 肺がんの遺伝的感受性は、肺がん研究のもう XNUMX つの重要な分野です。 一部の家族性肺がんを除いて、ほとんどの肺がんは直接的な遺伝的要因とは関連していませんが、科学者たちはゲノムワイド関連解析の研究方法を通じて、肺がんの遺伝的感受性に関連するいくつかの遺伝子と遺伝子座を発見しました。
シトクロム P450 ファミリーは、多くの重要な薬物の代謝に関与する重要な酸化代謝酵素です。 そのファミリーのいくつかのメンバーである CYP1A1、CYP1B1、CYP2D6、および CYP2A13 は、肺がんのリスクに関連する遺伝子上に複数の部位を持っています。 これは、喫煙や環境汚染物質など、体内に持ち込まれる化学物質の代謝能力に関係しています。代謝能力が低い人は、肺組織に損傷を引き起こす可能性のある多環芳香族炭化水素 (PAH) などの物質を蓄積する可能性が高くなります。
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits 腫瘍 production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
もちろん、肺がんに関連する遺伝的感受性についてはまだ多くの研究があり、ここではほんの一部を紹介します。 研究が深まるにつれて、より多くの肺がん感受性遺伝子が同定され、これらの感受性部位と最終的な肺がんとの関係も徐々に明らかになると考えられている。
肺がんの精密医療
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is 非小細胞肺がん (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
米国とアジアでは、非小細胞肺がん患者の約 10% と 35% が EGFR 変異を持っています。 これらの変異は主にエクソン 18 ～ 21 で発生し、そのうち約 90% の変異はエクソン 19 の欠失またはエクソンです。 Son 21 L858R 点突然変異。 これらの変異は EGFR キナーゼ活性を増加させ、下流のシグナル伝達経路の活性化につながります。 ほとんどの場合、EGFR 変異には、KRAS 変異や ALK 再配列など、他の種類の変異または再配列が伴うことがよくあります。
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
クラス
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten 肉腫 virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras タンパク質は、EGFR シグナル伝達経路の下流における重要な調節因子でもあります。 K-ras遺伝子は変異後も常に活性化状態にあるため、EGFRの上流シグナルの影響を受けません。 この状態では、EGFR標的薬による治療は無効です。 K-ras 遺伝子の発がん性変異の最も一般的な方法は、N 末端のコドン 12、13、および 61 における点変異であり、コドン 12 の変異が最も一般的です。
ブラフ
BRAF (マウス肉腫フィルター毒素 (v-raf) 発癌物質ホモログ B1) は遺伝子座です。
EGFRシグナル伝達経路のKRASの下流に存在し、MAPK経路のセリン/スレオニンプロテインキナーゼをコードします。 この酵素は RAS から MEK1/2 にシグナルを伝達し、細胞内のさまざまな生物学的事象の調節に関与します。
国内外の研究グループは、BRAFの肺がんにおける変異の割合が異なることを報告している。 これらの変異は主にエクソン 15 の活性化領域で発生し、その約 92% はヌクレオチド 1799 に位置し (T から A への変異)、コードされたバリンがグルタミン酸 (V600E) に置換されました。 この変異により、患者はセツキシマブなどの抗体薬に対する耐性を獲得する可能性があります。
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant 黒色腫, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic リンパ腫 kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
臨床試験では、ALK融合非小細胞肺がん患者180人にセリチニブを使用したところ、患者の60％に効果的な薬物反応が見られ、そのうちクリゾチニブを以前に投与された患者121人の反応率は55.4％、59人であったことが示されている。治療を受けていない患者の反応率は 69.5% です。 PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1、PD1) 遺伝子は、そのリガンド PD-L1、PD- と関連する免疫グロブリン スーパーファミリー I 型膜貫通型糖タンパク質をコードします。L2 の組み合わせは、リンパ球の活性化に対して阻害効果を持ち、リンパ球の活性化を媒介します。免疫応答の調節シグナルを伝達し、抗腫瘍 T 細胞のアポトーシスを誘導します。 PD1 は、Bcl-2 遺伝子を制御することにより、リンパ節内の抗原特異的 T 細胞を制御することもできます。 累積。 それは、腫瘍形成、ウイルス感染および自己免疫疾患において特定の調節的役割を果たします。 PD1 とそのリガンド PD-L1 は、B7 ファミリーの共刺激分子に属します。 この分子は幅広い組織発現プロファイルを持ち、一部の腫瘍細胞株で高い発現を示します。 多くの研究は、それが腫瘍の免疫回避機構に関連していることを示しています。 PD1 とそのリガンド PD-L1 によって媒介されるシグナル伝達経路は、免疫学的介入による臨床疾患治療法の XNUMX つになりつつあります。
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, 卵巣癌, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to 免疫療法。 これは、あらゆる種類の腫瘍において最も成功した免疫療法戦略であり、持続的な腫瘍反応率は 10 ～ 15% です。
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to 乳癌 targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
肺がんの予防
肺がんを科学的に予防するには、能動喫煙と受動喫煙を拒否し、慢性肺疾患に注意して積極的に治療し、屋内外の空気汚染を減らし、換気後の換気を維持することに加えて、定期的な健康診断を毎年実施する必要があります。 この人気は肺がんの早期発見に重要な役割を果たしています。 一般の人にとって、自分の遺伝的背景を理解し、自覚することは、健康な生活を保証するものとなります。
