免疫療法では、薬物を使用して、体自身の免疫システムががん細胞をよりよく認識して破壊できるようにします。免疫療法は、進行性結腸直腸がん患者の治療に使用できます。
免疫チェックポイント阻害剤
免疫システムの重要な部分は、体の正常な細胞を攻撃することから自分自身を保護する能力です。 このために、免疫細胞の「チェックポイント」タンパク質を使用します。これは、免疫応答を開始するためにオン（またはオフ）にする必要があるスイッチのように機能します。
がん細胞は、免疫系がそれらを攻撃するのを防ぐために、これらのチェックポイントを使用することがあります。 しかし、これらのチェックポイントを狙った薬は、がんの治療法として大きな期待が寄せられています。
チェックポイント阻害剤と呼ばれる薬は、結腸直腸癌細胞が高レベルのマイクロサテライト不安定性（MSI-H）やミスマッチ修復（MMR）の遺伝的変化のXNUMXつなどの特定の遺伝的変化について陽性であるとテストされた人々に使用できます。
これらの薬は、化学療法後にがんがまだ増殖している人々に使用されます。また、がんを外科的に除去できない人、治療後に再発した人（再発）、体の他の部分に広がった人（転移）の治療にも使用されることがあります。
承認 免疫療法 薬物
PD-1阻害剤が承認されました
ペムブロリズマブ（ペムブロリズマブ、キートルーダ）およびニボルマブ（ニボルマブ、オプジーボ）は、T細胞と呼ばれる免疫系の細胞上のタンパク質であるPD-1を標的とする薬剤で、通常、これらの細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぎます。 PD-1をブロックすることにより、これらの薬剤は癌細胞に対する免疫応答を高めることができます。
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid 腫瘍 patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2年2017月12日、米国食品医薬品局（FDA）は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、およびイリノテカンの治療薬としてニボルマブ（ナブマブ、オプジーボ）を承認しました。 非常に不安定なマイクロサテライト（MSI -H）成人または子供（XNUMX歳以上）の転移性結腸直腸癌またはミスマッチ修復欠損（dMMR）の治療。
CTLA-4阻害剤が承認されました
イピリムマブ（ヤーボイ）は、免疫応答を高めることができるもう4つの薬です。 単独では使用できません。 T細胞上の別のタンパク質であるCTLA-XNUMXをブロックするニボルマブと組み合わせる必要があります。
MSI-High（MSI-High）mCRCの成功例は、ニボルマブとイピリムマブの併用であり、これは第II相CheckMate142試験で評価されました。 併用療法は49％のORR（客観的奏効率）を示し、5人の患者のうち119人がCR（完全奏効）および53PR（部分奏効）を示しました。 ほとんどの患者（n = 82）は、以前にフルオロウラシル、オキサリプラチン、およびイリノテカンを投与されていました。 これらの患者では、ORRは46％、3つのCRおよび35のPRでした。
CheckMate-142のデータによると、FDAは、MSI-Hまたはミスマッチ修復欠損（dMMR）のmCRC患者を含む、12歳以上の成人および小児患者の治療に併用療法（ニボルマブ+イリノテカン）を承認しました。これらの患者は進行しました。フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカンによる治療後。
結腸直腸治療におけるMSI / dMMRの適用の解釈
MSIとは、DNAメチル化または遺伝子変異によって引き起こされるミスマッチ修復遺伝子の喪失を指し、マイクロサテライトの反復配列の長さが変化します。 この研究では、MSI-Hが免疫療法に適した腫瘍の重要なバイオマーカーであることがわかりました。
MSIはマイクロサテライト不安定性であり、MMR（ミスマッチ修復）は遺伝子ミスマッチ修復機能を指します。 ヒトミスマッチ修復遺伝子（MMR遺伝子）は、転写および翻訳後に対応するミスマッチ修復タンパク質を発現することができます。 MMRタンパク質の発現の喪失が細胞のミスマッチ修復機能の欠陥を引き起こす可能性がある場合、DNA複製の過程での塩基ミスマッチ修復機能の喪失は蓄積につながり、マイクロサテライト不安定性（MSI）の発生につながります。 結腸直腸癌の約15％はMSI経路によって引き起こされます。
PCRを使用して、腫瘍細胞DNAのマイクロサテライト部位（マイクロサテライトは真核生物のゲノム内の短いDNA配列のタンデムリピート）の長さを検出し、対応する正常細胞DNAと比較することができます。 NGS（Second Generation Sequencing）の普及と応用により、従来の免疫組織化学とPCR検出に加えて、マイクロサテライトの状態もNGSプラットフォームで検出できます。 国内外の権威あるNGS遺伝子検査機関を理解するには、400-626-9916にご相談ください。
さらに、腫瘍標本（外科標本および穿刺標本を含む）は、MLH1、MSH2、MSH6、およびPMS2を含むXNUMXつのミスマッチ遺伝子の免疫組織化学的検出にも使用できます。 これらXNUMXつのタンパク質のいずれかが欠落している限り、腫瘍はミスマッチ修復機能の欠陥であるdMMRに属します。 XNUMXつのタンパク質すべてが陽性に発現し、腫瘍がpMMRである場合、ミスマッチ修復機能は完了しています。
遺伝子検査MSIレポート分析
次の写真は、国内の遺伝子検査会社（400-626-9916）によるMSI検査の後にMSI-Hを持っていることが判明したGlobal OncologistNetworkの患者を示しています。 この患者は非常に幸運で、免疫療法に適しています。
Global Oncologist Networkの別の患者は、US Keruis Gene（400-626-9916）によって陽性であり、XNUMXつのタンパク質すべてが陽性（陽性）でした。これは、患者がpMMRであり、上記の承認された免疫療法には適していないことを意味します。 。
最終試験結果の解釈は、MSS（マイクロサテライト安定性）、MSI-L（マイクロサテライト低不安定性）、MSI-H（マイクロサテライト高不安定性）に分けることができます。 一般に、dMMRはMSI-Hと同等であり、pMMRはMSSおよびMSI-Lと同等です。
PD-1阻害剤の使用に関する注意事項
- これらの薬は、2週間または3週間ごとに静脈内（IV）注入として投与されます。
- これらの薬の副作用には、疲労、咳、吐き気、かゆみ、発疹、食欲不振、便秘、関節痛、下痢などがあります。
- 他のより深刻な副作用はそれほど頻繁には発生しません。 時折、免疫系が他の部分を攻撃し、肺、腸、肝臓、ホルモン産生腺、腎臓、または他の臓器に深刻なまたは生命を脅かす問題を引き起こす可能性があります。
- 注入中、患者の体調をリアルタイムで監視する必要があります。
イピリムマブの投薬に関する注意事項
- この薬は、ニボルマブ（オプジーボ）と併用して結腸直腸がんの治療に使用されますが、単独で使用することはできません。 静脈内（IV）注入により、通常3週間ごとに4サイクルの治療で投与されます。
- この薬の最も一般的な副作用には、倦怠感、下痢、発疹、かゆみなどがあります。
- この薬を使用する場合、PD-1阻害剤を使用するよりも深刻な副作用が一般的であるようです。 PD-1阻害剤と同様に、この薬は免疫系が体の他の部分を攻撃する原因となる可能性があり、腸、肝臓、ホルモン産生腺、神経、皮膚、目、または他の臓器に深刻な問題を引き起こす可能性があります。 一部の人々では、これらの副作用は生命を脅かす可能性があります。
- 注入中、患者の体調をリアルタイムで監視する必要があります。
結腸直腸癌の免疫療法薬を選択する方法は？
アメリカの結腸直腸癌の専門家であるキオリアン博士は、次のように述べています。 イピリムマブ（CTLA-4阻害剤）と組み合わせたニボルマブはめったに使用されません。 違いは私だと思います
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
