非小細胞肺がん標的薬の薬剤耐性をどうするか、ここが知りたい
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced 非小細胞肺がん in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1.非小細胞肺がんの標的療法はなぜ耐性があるのですか？
標的薬剤耐性は通常、一次耐性と二次耐性に分けられます。
1.一次薬剤耐性： 患者自身のEGFR標的変異を指しますが、KRAS遺伝子変異が自然に存在するため、ゲフィチニブおよびエルロチニブ塩酸塩錠やその他の標的薬は効果がありません。3か月の使用後、薬剤耐性が発生します。
2.二次薬剤耐性： 標的薬物治療の過程で、標的シグナル経路は薬物によって阻害され続けるため、 腫瘍 薬剤を逃れるために他の遺伝子変異を生成し、EGFR標的に対する標的薬剤の治療効果を阻害し、それによって薬剤耐性をもたらします。 薬の有効期間は通常3ヶ月以上です。
2.非小細胞肺癌の標的療法の薬剤耐性メカニズム
There are currently three specific mechanisms for non-small cell 肺癌 drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3.非小細胞肺がんの患者さんが薬剤耐性を持っているかどうかを判断するにはどうすればよいですか？
1.通常、薬剤が耐性を示す場合、標的薬剤は腫瘍の成長を制御できず、腫瘍が遠くに成長または転移する原因になります。 このとき、咳が出ないが最近咳が出始めた、脳転移後などの症状が出て、めまい、頭痛、原因不明の嘔吐、骨転移のある患者さんに痛み、神経圧迫、その他の症状。 このとき、患者は警戒する必要があります。
2.薬剤耐性を発症する可能性のある患者にとって、最善の方法は定期的なレビューのために病院に行くことです。 腫瘍マーカーと画像検査により、標的薬が耐性があるかどうかを判断します。
4.患者が薬剤耐性を発症した後、医師は通常、XNUMX回目の生検を勧めます。それはどういう意味ですか
一般的に言えば、EGFR-TRI薬を服用し、疾患が進行しているすべての肺がん患者は、XNUMX回目の生検を受ける必要があります。
1.病理診断を再度クリアして、それが新しい原発性癌であるか癌再発であるかを判断します。
2. XNUMX回目の遺伝子検査を実施して、遺伝子の変異による薬剤耐性かどうかを再度判断し、新たな標的治療計画があるかどうかを検出します。
XNUMX回目の生検では、疾患の進行を迅速に検出し、薬剤耐性のメカニズムを明らかにし、適切なフォローアップ治療計画を立てることができます。 XNUMX番目の生検は主に組織生検とリキッドバイオプシーに分けられます。 組織生検は、主に開胸生検、気管支鏡生検、経皮的肺生検に分けられます。 腫瘍組織を取得できない患者の場合、血液NGS遺伝子シーケンシング技術に基づくリキッドバイオプシーを選択して、さらなる治療の機会を得ることができます。
5.非小細胞肺癌の第XNUMX世代TKI標的療法後に薬剤耐性が現れた場合はどうすればよいですか？
EGFR-TKIの第XNUMX世代には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびイコチニブが含まれます。
NCCNガイドラインによると、T790M変異検査は、第XNUMX世代のEGFR-TKI耐性の後に最初に推奨されます。 患者に症状があるかどうか、脳転移があるかどうか、局所進行か複数進行かによって、異なる戦略が採用されます。
1. T790Mが陽性の患者の場合： 最初に推奨されるのはオシメルチニブ治療であり、進行が遅い患者にはTKI治療を継続し、局所進行している患者には局所治療（脳転移に対する放射線療法、単一病変に対する局所放射線療法を含む）、広範囲に進行している患者には化学療法を受けること。
2. T790M陰性患者の場合： 化学療法が行われる場合があります、または 免疫療法 患者のPD-L1発現に基づいて選択することができます。
3.薬剤耐性後に無症候性の患者の場合： 局所治療は、TKI治療の世代のために行われるか、継続される場合があります。 脳転移のみの患者には、局所治療を検討し、第XNUMX世代のEGFR-TKIを引き続き使用することができます。
6.オシメルチニブを服用してからどれくらいの期間、薬剤耐性が発生しますか？
オシメルチニブは、平均薬剤耐性期間が約11か月の第XNUMX世代EGFR-TKI標的薬です。 しかし、臨床応用では、多くの患者がオシメルチニブを服用してからXNUMX、XNUMX年後に耐性変異を発症するため、オキシチニブ耐性時間の具体的な状況は人によって異なります。
7.オシメルチニブの薬剤耐性メカニズムは何ですか？
オシメルチニブの薬剤耐性メカニズムは非常に複雑で、C797S変異、MET増幅/ RET再配列/ ROS-1再配列、HER-2増幅、BRAF変異、RAS変異、FGFR1変異、小細胞肺癌への変換などがあります。遺伝子はありません。突然変異など、および異なる薬剤耐性メカニズムに対するその後の薬剤レジメンは異なります。
1.再びEGFR遺伝子変異： EGFR796および797変異は24.7％を占め、EGFR 792変異は10.8％を占め、EGFR 718および719変異は9.7％を占めました-EGFR遺伝子、再耐性変異、全患者の45％を占め、国の半分近くです。
2.その他の遺伝子変異： PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRASなどを含みます。さまざまな一般的およびまれな肺がんドライバー遺伝子が関与しており、より散在しています。
3.小細胞肺がんに変化します。
8.薬剤耐性に対するオキシチニブ標的療法の後に何をすべきか？
さまざまな耐性遺伝子の場合、最初の解決策は次のとおりです。
1.三重変異（C797S / T790M / 19-del）の場合、ブガチニブを選択した場合の効果はオシメルチニブ/ゲフィチニブよりも優れており、C797SおよびT790Mの空間的位置による影響はありません。 （1）抗EGFRクラス（セツキシマブ/パニツムマブ）と組み合わせたブガチニブは、三重変異の治療効果を高めることができ、2つの薬剤の組み合わせは相乗効果を発揮することができます。 （797）セルメチニブ（シメチニブ）と組み合わせたブガチニブは、CXNUMXS変異によって引き起こされるオシメルチニブの耐性を克服できる可能性があります。
2. EGFR C797Sのトランスアレンジメントについては、ゲフィチニブ/エルロチニブと組み合わせたオシメルチニブなど、第XNUMX世代の標的薬と組み合わせた第XNUMX世代の標的薬を検討してください。 シスアラインメントの場合、次のことができます
ブガチニブ+ VEGF標的薬を選択してください。
3. C79CS変異しかない場合は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブなどの第XNUMX世代のEGFR阻害剤を使用できます。
4. MET増幅は、オシメルチニブがMET阻害剤（カマチニブ、クリゾチニブ、サボリチニブなど）と組み合わされていることを示唆しています。 BRAF変異は、オシメルチニブがBRAF阻害剤（ダラフィニブ+トラメチニブ）と組み合わされていることを示唆しています。 RET変異は、オシメルチニブとカボチニブの併用を示唆しており、もちろん、オシメルチニブとBLU-667の併用の方が優れています。
オキセチニブ耐性の後で、遺伝子検査を再度行い、治療をより良く助けるために突然変異標的に応じて適切な標的薬を選択することが最善であることが推奨されます。 標的薬の併用療法については、専門の医師に相談するのが最善です。
9.非小細胞肺がんを標的とした薬剤の副作用
分子標的薬の標的は明確ですが、臨床的な副作用が発生しないという意味ではありません。 下痢、タンパク尿、高血圧、にきびのような発疹、心臓病などの標的薬の副作用はよく知られています。 標的薬は従来の細胞毒性薬よりも低いですが、それでも過小評価されるべきではありません。 いくつかのまれな副作用は、臨床診断のために診断が難しいことが多く、深刻な結果につながることがよくあります。
たとえば、エルロチニブ治療は無症候性の肝臓トランスアミナーゼ上昇を引き起こす可能性があり、胃腸出血はめったに報告されませんが、ゲフィチニブは小分子抗EGFR標的療法ですが、その代謝は主に肝臓ですが、約4％がプロトタイプの形で腎臓によって除去されますおよび代謝物であり、臨床的に急性腎不全を起こしやすく、これは薬物中止後に改善します。 標的薬物療法では、重篤で致命的な副作用さえも可能な限り回避する必要があります。 副作用は、治療に対する患者の自信に影響を与えます。 深刻な副作用は治療プロセスを中断させる可能性があります。
