La prima immunoterapia nel suo genere di Iovance Biotherapeutics è stata approvata dalla FDA. Ciò significa che la terapia con cellule T, che ha cambiato il modo in cui vengono trattati alcuni tipi di cancro del sangue, ora può essere utilizzata direttamente sui tumori solidi.
Il farmaco è il primo trattamento personalizzato con linfociti infiltranti il tumore (TIL) ad arrivare sul mercato. Si chiama Amtagvi o lifileucel. Venerdì la FDA ha accelerato il processo di approvazione per le persone con melanoma avanzato che sono già state trattate con un inibitore di PD-1 o un inibitore di BRAF se il tumore ha il gene BRAF V600.
Il prezzo di listino del farmaco è leggermente più alto rispetto ai prezzi delle attuali terapie con cellule CAR-T, che per le persone affette da cancro al sangue costa circa $ 500,000 o meno. Questo perché Iovance pensava che Amtagvi valesse molto come primo farmaco approvato per questo tipo di melanoma dopo il PD-1, e hanno esaminato anche altri farmaci simili, ha detto Vogt.
Come altri trattamenti con cellule CAR-T, Amtagvi è costituito da cellule immunitarie prelevate da pazienti specifici. Le cellule TIL del tumore rimosso di un paziente vengono utilizzate per realizzare il prodotto finale. Queste cellule vengono poi coltivate al di fuori del corpo e poi iniettate nuovamente nel paziente.
Il sistema immunitario produce autonomamente cellule TIL, che possono trovare marcatori unici sulla superficie delle cellule tumorali e combatterle. Amtagvi fornisce semplicemente al corpo una maggiore quantità di queste cellule immunitarie che combattono il cancro perché le cellule immunitarie del corpo perdono la loro efficacia nel tempo.
Prima di Amtagvi, I trattamenti CAR-T potrebbero combattere solo alcuni tipi di cancro del sangue. Questo perché i tumori solidi non hanno i giusti biomarcatori sulla superficie cellulare che le cellule CAR-T possono colpire. Questo problema può essere risolto con il trattamento TIL, poiché le cellule TIL sono naturalmente predisposte per trovare biomarcatori del cancro.
Nello studio a un braccio, Amtagvi, all’intervallo di dosi ora raccomandato, ha ridotto i tumori nel 31.5% dei 73 pazienti che erano già stati trattati con un farmaco anti-PD-1. Il 43.5% di coloro che hanno risposto era in remissione da più di un anno dopo 18.6 mesi di follow-up.
Il tasso di risposta obiettiva è stato lo stesso, pari al 31.4%, in uno studio di supporto sull’efficacia aggregata che ha esaminato 153 pazienti. Inoltre, il 56.3% degli intervistati aveva ancora risposte dopo un anno. Un nuovo aggiornamento dell’analisi aggregata ha mostrato che i pazienti vivevano in media 13.9 mesi e quasi la metà di loro era ancora viva dopo quattro anni. Queste informazioni non sono incluse nell'etichetta attuale.
Anche se Amtagvi rappresenta un grande passo avanti, non è perfetto.
In primo luogo, poiché Amtagvi è costituito da cellule TIL provenienti dal tumore di un paziente, non funzionerà per le persone che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico o a cui non è stato rimosso abbastanza tessuto tumorale.
In secondo luogo, il farmaco viene fornito con un avviso in una scatola sui decessi legati al trattamento, citopenia grave che dura a lungo, infezioni gravi e danni al cuore, ai polmoni e ai reni. Ciò significa che il farmaco può essere acquistato solo presso determinati centri di trattamento all’interno degli ospedali in cui risiedono le persone. L’etichetta approvata dalla FDA per il farmaco afferma inoltre che i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali in un’unità di terapia intensiva e avere accesso a esperti.
Vogt continua a dire che l'avvertimento di Amtagvi è migliore di quanto sta accadendo con gli attuali CAR-T. Ad esempio, Amtagvi non è controllato da un programma di sicurezza richiesto dalla FDA. Questo programma è chiamato strategie di revisione e mitigazione del rischio. Inoltre, il farmaco non presenta avvertenze sulla sindrome da rilascio di citochine o linfoistiocitosi emofagocitica, due effetti collaterali dei trattamenti con cellule CAR-T che possono essere molto pericolosi e persino letali.
Vogt ha detto che l'avvertimento era previsto e che i medici sanno già a cosa serve il medicinale.
Jim Ziegler, responsabile marketing di Iovance, ha dichiarato durante la telefonata che l'azienda è sulla buona strada per avere più di 50 centri in circa 100 giorni. Trenta centri sono già stati allestiti e sono pronti a curare i pazienti quando il farmaco sarà in vendita.
Si sono verificati problemi di disponibilità con una serie di terapie CAR-T, soprattutto durante la fase di lancio. "Abbiamo una capacità sufficiente poiché stiamo effettuando l'onboarding di questi siti in modo controllato e disciplinato", ha affermato Ziegler a proposito del lancio di Amtagvi. La struttura di Filadelfia dove lavora l’azienda e un vicino produttore a contratto potranno eventualmente servire “diverse migliaia di pazienti all’anno”, ha detto Vogt.
WuXi STA, un'unità di WuXi AppTec, ha dichiarato martedì in una dichiarazione che il suo stabilimento di Filadelfia ha ricevuto il permesso dalla FDA per testare e produrre Amtagvi.
Il processo di creazione degli amtagvi può richiedere molto tempo. Per ora, Iovance ritiene che il tempo medio necessario per realizzare un prodotto, da quando un tumore arriva in fabbrica a quando il prodotto finito viene rilasciato, sarà di 34 giorni. Non dimenticare il tempo necessario per la spedizione.
Alcune persone potrebbero avere problemi con i lunghi tempi di attesa. Lo studio sull'efficacia complessiva del farmaco originariamente ha esaminato 189 pazienti, ma 33 non hanno ricevuto il farmaco a causa di cose come otto pazienti che non hanno ricevuto il prodotto o perché la loro malattia è peggiorata o è morta.
Inoltre, i pazienti devono sottoporsi a numerosi trattamenti complicati prima e dopo aver ricevuto Amtagvi. Questo viene fatto per preparare il corpo all'iniezione o per rendere le cellule più sane o per affrontare gli effetti collaterali. Inoltre, i pazienti devono rimanere entro due ore dal centro di trattamento per “diverse settimane” per verificare gli effetti collaterali. Questi passaggi costeranno più denaro e renderanno le cose più difficili per i pazienti.
I contribuenti hanno affermato di apprezzare l'offerta conveniente per Amtagvi, anche se costa molto, ha affermato Ziegler. Da ciò di cui Iovance ha parlato finora con i contribuenti, la società ritiene che otterrà una copertura simile alle attuali terapie CAR-T, con la necessità di un’autorizzazione preventiva, ha affermato.
La FDA ha approvato Amtagvi attraverso un processo di revisione più rapido. Iovance sta inoltre conducendo uno studio di fase 3 con il nome in codice TILVANCE-301 per assicurarsi che il farmaco funzioni nel mondo reale. Lo studio confronta Amtagvi con Keytruda, un inibitore PD-1 di Merck & Co., rispetto a Keytruda da solo in persone con melanoma che non sono state ancora trattate.
È stato un percorso lungo e difficile per cancellare l'icona di Amtagvi. Iovance aveva programmato di presentare la domanda nel 2020, ma ha dovuto modificare i propri piani quando la FDA ha sollevato preoccupazioni sui test utilizzati per verificare l'efficacia di ciascuna quantità di terapia. Con l’aiuto del test, l’azienda è riuscita a ottenere rapidamente l’approvazione della sua richiesta dalla FDA nel maggio 2023. Ma la FDA ha poi allungato la sua revisione perché l’agenzia non aveva risorse sufficienti.
Durante i ritardi, Vogt ha temporaneamente preso il posto di Maria Fardis, Ph.D., che era stata in carica in precedenza. Non è stato scelto un capitano stabile.
Iovance sta anche lavorando a un trattamento TIL chiamato LN-145, che è in fase di test nella fase 2 per i batteri non a piccole cellule cancro ai polmoni dopo PD-1. Iovance ha affermato l’anno scorso che l’importante studio IOV-LUN-202 potrebbe anche accelerare il processo di autorizzazione.
Amtagvi viene prodotto utilizzando le cellule immunitarie di ciascun paziente, proprio come gli attuali trattamenti con cellule CAR-T. Il prodotto finale viene creato raccogliendo le cellule TIL di un paziente da una sezione del tumore rimosso chirurgicamente, espandendole all'esterno e quindi reintroducendole nel corpo del paziente.
Il sistema immunitario produce cellule TIL in grado di identificare determinati marcatori sulle cellule tumorali e avviare una risposta immunitaria. Amtagvi ricostituisce il corpo con cellule immunitarie che combattono il cancro poiché le cellule prodotte naturalmente si indeboliscono con l'età.
Prima di Amtagvi, le terapie CAR-T si limitavano a trattare alcuni tumori del sangue a causa dell’assenza di indicatori adeguati sulla superficie cellulare nei tumori solidi che le cellule CAR-T potessero colpire. Terapia TIL affronta il problema utilizzando cellule TIL che sono intrinsecamente programmate per riconoscere i biomarcatori del cancro.
Amtagvi, somministrato all’intervallo di dosaggio approvato in uno studio a braccio singolo, ha determinato una riduzione del tumore nel 31.5% dei 73 pazienti che erano stati precedentemente esposti al trattamento anti-PD-1. Dopo 18.6 mesi, il 43.5% dei partecipanti che avevano risposto al trattamento era rimasto in remissione per oltre un anno.
Un esame che ha riunito i dati di 153 pazienti ha mostrato un tasso di risposta obiettiva comparabile del 31.4%. Inoltre, il 56.3% dei partecipanti ha riportato effetti di lunga durata dopo un anno. Un recente aggiornamento dei dati aggregati ha rivelato che i pazienti avevano una sopravvivenza mediana di 13.9 mesi, con quasi la metà dei pazienti che sopravvivevano ancora dopo quattro anni, nonostante non fossero menzionati nell’attuale etichetta.
Amtagvi, sebbene innovativo, non è impeccabile.
A causa dell'utilizzo delle cellule TIL provenienti dal tumore di un paziente, i soggetti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico o che non hanno sufficiente tessuto tumorale resecato non sono idonei alla terapia con Amtagvi.
Il medicinale contiene un avviso relativo ai decessi correlati al trattamento, alla citopenia grave sostenuta, alle infezioni gravi e ai danni cardiaci e renali. Il medicinale è disponibile esclusivamente presso centri di trattamento specifici all’interno di un ambiente ospedaliero ospedaliero. L'etichetta del farmaco approvata dalla FDA impone che i pazienti siano monitorati per gli effetti collaterali in un'unità di terapia intensiva e richiede la presenza di specialisti.
Vogt ha sostenuto che l'avvertimento in scatola di Amtagvi rappresenta un miglioramento rispetto allo scenario attuale con i CAR-T esistenti. Amtagvi non è regolamentato dal programma di sicurezza imposto dalla FDA chiamato misure di valutazione e mitigazione del rischio. Il medicinale non ha avvertenze per sindrome da rilascio di citochine o linfoistiocitosi emofagocitica, che sono gravi conseguenze della terapia con cellule CAR-T.
Vogt ha affermato che l'avvertimento nella confezione era stato anticipato e che i medici conoscono già le proprietà del medicinale.
Iovance ha arruolato 30 strutture designate pronte a curare i pazienti dopo il rilascio del farmaco, con l'intenzione di aumentare a oltre 50 centri entro circa 100 giorni, come affermato dal capo commerciale di Iovance, Jim Ziegler.
Molteplici terapie CAR-T hanno dovuto far fronte a carenze di offerta, in particolare durante la prima implementazione. Ziegler ha dichiarato che la capacità è sufficiente per il lancio di Amtagvi poiché questi siti vengono gradualmente aggiunti in modo regolamentato e metodico. Vogt ha affermato che la struttura dell'azienda a Filadelfia e un vicino produttore a contratto avevano la capacità di trattare diverse migliaia di pazienti all'anno.
Martedì, WuXi STA, una filiale di WuXi AppTec, ha annunciato che il suo stabilimento di Filadelfia è stato approvato dalla FDA per condurre test analitici e produzione di Amtagvi.
Amtagvi potrebbe avere un lungo processo di produzione. Iovance prevede che la durata media del processo di produzione, dall'arrivo del tumore presso l'impianto di produzione al rilascio del prodotto finale, sarà di 34 giorni. Escluso il tempo per la spedizione.
Tempi di attesa prolungati possono rappresentare un problema per alcuni pazienti. L'analisi combinata dell'efficacia del medicinale ha inizialmente coinvolto 189 pazienti, tuttavia 33 non hanno ricevuto il farmaco a causa di cause quali la mancata fabbricazione del prodotto per otto pazienti e la progressione della malattia o la morte per 11 pazienti.
I pazienti ricevono trattamenti complessi prima e dopo la somministrazione di Amtagvi per preparare il corpo all’infusione, migliorare la vitalità cellulare o gestire gli effetti collaterali. I pazienti devono rimanere entro un raggio di due ore dal centro di trattamento per “diverse settimane” per verificare gli effetti avversi. Queste procedure comporteranno spese aggiuntive e disagi fisici per i pazienti.
Ziegler ha affermato che i pagatori hanno riconosciuto la proposta di valore di Amtagvi nonostante il suo costo elevato. Iovance prevede di garantire una copertura paragonabile alle terapie CAR-T esistenti, con la necessità di un'autorizzazione preventiva, sulla base delle sue conversazioni con i contribuenti.
Amtagvi è stato approvato dalla FDA utilizzando la procedura di approvazione rapida. Iovance sta ora completando uno studio di fase 3 denominato TILVANCE-301 per convalidare l'efficacia terapeutica del farmaco. Lo studio sta confrontando la combinazione di Amtagvi con l'inibitore PD-1 Keytruda di Merck & Co. con l'uso di Keytruda da solo in pazienti con melanoma non trattati.
Il processo di approvazione di Amtagvi è stato arduo e impegnativo. Iovance aveva programmato di presentare un dossier nel 2020, ma lo ha rinviato a causa delle indagini della FDA sui test utilizzati per misurare la potenza di ciascuna dose terapeutica. Nel maggio 2023, l’azienda ha superato con successo l’ostacolo del test e la sua richiesta è stata accettata dalla FDA per la revisione prioritaria. La FDA ha esteso la sua revisione a causa dei limiti di risorse dell'agenzia.
Vogt ha assunto il ruolo di CEO ad interim nel 2021, sostituendo il precedente CEO Maria Fardis, Ph.D., durante i ritardi. Non è stato nominato alcun timoniere permanente.
Iovance sta sviluppando una terapia TIL chiamata LN-145, che sta attraversando la fase 2 test clinici per il carcinoma polmonare non a piccole cellule post-PD-1, in aggiunta ad Amtagvi. L'anno scorso, Iovance ha dichiarato che lo studio cruciale IOV-LUN-202 potrebbe portare a un'approvazione accelerata.
