Imunoterapi dan pengobatan kanker
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Prognosis kanker lambung stadium lanjut buruk, dan kurang dari 10-15% pasien metastasis dapat bertahan hidup selama lebih dari 2 tahun. Trastuzumab dan ramoluzumab untuk pengobatan lini kedua pasien kanker lambung positif HER2 dapat sedikit meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Karena banyaknya contoh kegagalan obat terapeutik di bidang kanker lambung, nampaknya obat ini hanya meraih sedikit keberhasilan. Dalam status pengobatan kanker lambung stadium lanjut yang menantang ini, studi Keynote-012 yang dilakukan oleh Profesor Kei Muro dan rekan awalnya menunjukkan hasil positif, yang menunjukkan bahwa penghambat PD-L1 memiliki nilai terapeutik potensial pada kanker lambung lanjut.
Hasil studi Keynote-012 mengejutkan
Dalam studi Keynote-012, pasien PD-L1-positif dengan kanker lambung stadium lanjut menerima pembrolizumab antibodi anti-PD-1 sampai perkembangan penyakit atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Studi ini menyaring total 162 pasien dengan kanker lambung stadium lanjut, dimana 65 (40%) positif untuk ekspresi PD-L1, dan akhirnya 39 (24%) pasien terdaftar dalam studi fase 1B multisenter internasional ini. Menariknya, 17 dari 32 pasien (53%) mengalami regresi tumor; 8 dari 36 (22%) pasien dengan kemanjuran yang dapat dievaluasi telah mengkonfirmasi remisi parsial. Tingkat remisi ini konsisten dengan hasil uji coba imunoterapi pada kanker lain, dengan waktu respons rata-rata 40 minggu, dan 4 dari 36 pasien (11%) dengan remisi penyakit tidak menunjukkan perkembangan penyakit pada waktu pelaporan. Seperti yang diharapkan, 9 pasien (23%) mengalami efek samping terkait imun. Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping terkait kekebalan. Dibandingkan dengan 11% hingga 30% pasien dalam uji coba kemoterapi lini kedua, hasilnya sangat mengejutkan. Mengingat fakta bahwa hasil kelangsungan hidup dari uji klinis kanker lambung internasional baru-baru ini dipengaruhi oleh perbedaan regional, Kei Muro dan rekannya lebih jauh membuktikan bahwa kelangsungan hidup pasien Asia dan non-Asia dalam uji coba Keynote-012 adalah serupa.
Dapatkah ekspresi PD-L1 memprediksi kemanjuran imunoterapi?
Skrining tes Keynote-012 menggunakan imunohistokimia untuk mendeteksi ekspresi PD-L1. Pasien dengan sel tumor, sel imun, atau dua massa sel ini perlu mengekspresikan setidaknya 1% PD-L1 agar memenuhi syarat untuk uji coba. Penulis kemudian menilai kembali status PD-L1 menggunakan pengujian yang berbeda. Hasil assay kedua menunjukkan bahwa ekspresi PD-L1 pada sel imun, bukan sel tumor, berhubungan dengan efikasi pembrolizumab pada kanker lambung. Kedua, 8 dari 35 spesimen biopsi yang dapat dievaluasi memiliki hasil PD-L1 negatif. Hasil ini menunjukkan kompleksitas analisis PD-L1 secara umum, terutama evaluasi biomarker untuk kanker lambung. Penyimpangan ini mungkin disebabkan oleh perubahan dinamis pada ekspresi PD-L1 setelah pengobatan, perbedaan metode evaluasi, dan heterogenitas kanker lambung. Oleh karena itu, tidak jelas apakah dalam uji klinis sebelumnya tanpa skrining biomarker, beberapa pasien dengan pasien yang tampaknya negatif PD-L1 yang menerima pengobatan obat anti-PD1 untuk remisi penyakit terkait dengan heterogenitas ekspresi biomarker, atau apakah ada korelasi yang nyata. antara biomarker dan kemanjuran. Diperlukan penelitian lebih lanjut
Metode terbaik untuk mengevaluasi ekspresi PD-L1 dan apakah itu biomarker prediktif yang benar dan efektif dalam imunoterapi kanker lambung. Para penulis juga melaporkan hasil awal ekspresi gen interferon gamma sebagai biomarker untuk prediksi independen lesi jaringan primer. Jika hasil ini diverifikasi, mungkin membantu menghindari beberapa masalah terkait imunohistokimia di masa mendatang.
Masalah yang perlu dipikirkan lebih lanjut
Tentu saja, uji sampel kecil seperti Keynote-012 pasti memiliki beberapa masalah. Pertama, tidak jelas apakah ada interaksi antara kemoterapi yang diterima di masa lalu dan kemanjuran pembrolizumab. Meskipun beberapa pasien yang merespons hanya menerima kemoterapi lini pertama atau kurang sebelum pembrolizumab, sebagian besar (63%) pasien yang merespons telah menerima terapi antitumor lini kedua atau lebih. Selain itu, Keynote-012 adalah sampel kecil dari uji klinis awal dan tidak dapat dimasukkan pada sebagian besar pasien dengan kanker lambung stadium lanjut dengan kelangsungan hidup yang singkat, yang dapat membuat tingkat respons yang relatif lambat terkait imunoterapi dan kesalahan sesekali.
Hasil kemajuan hampir tidak meyakinkan. Beberapa uji klinis yang sedang berlangsung mencoba untuk menentukan jendela waktu imunoterapi yang optimal untuk pasien kanker lambung. Kedua, meskipun secara teori, pasien dengan kanker lambung dengan mikrosom tidak stabil harus lebih cocok untuk imunoterapi, dan
Dalam uji coba Keynote-012, hanya setengah dari pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang diobati dengan pembrolizumab merespons. Subtipe kanker lambung ini menyumbang 22% dari total pasien kanker lambung dan layak untuk diteliti lebih lanjut. Terakhir, parameter yang mengevaluasi hasil positif dari uji klinis imunoterapi kanker lambung ini juga perlu dipertimbangkan dengan cermat. Proporsi pasien yang mengalami remisi penyakit pada uji coba Keynote-012 lebih kecil dibandingkan pada uji coba RAINBOW dengan paclitaxel dan kombinasi ramolizumab. Faktanya, uji Keynote-012 negatif dari definisi statistik murni. Pasien yang menanggapi pengobatan tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Ke depan, uji klinis yang sedang berlangsung juga perlu memperhatikan masalah tersebut.
Uji klinis yang terkait dengan perawatan anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 telah sangat berhasil pada melanoma. Sebagai perbandingan, hasil uji coba Keynote-012 tampak sedikit optimis. Namun angka kematian tahunan kanker lambung di seluruh dunia adalah tiga kali lipat dari angka kematian melanoma ganas, sehingga hasil penelitian ini masih sangat penting. Bagi sebagian besar pasien kanker lambung yang kurang pengobatan yang efektif, temuan saat ini merupakan langkah awal yang menarik untuk mencapai remisi penyakit jangka panjang. Dalam beberapa tahun terakhir, popularitas imunoterapi di bidang onkologi terus meningkat. Hasil awal dari studi Keynote-012 yang mengevaluasi keefektifan pembrolizumab penghambat PD-L1 pada pasien dengan kanker lambung stadium lanjut pada tanggal 3 Mei, yang menarik banyak perhatian. Profesor Elizabeth C Smyth dari Royal Marsden Hospital di Inggris menafsirkan penelitian tersebut, yang dapat memberi kita beberapa pemikiran dan inspirasi.
Prognosis kanker lambung stadium lanjut buruk, dan kurang dari 10-15% pasien metastasis dapat bertahan hidup selama lebih dari 2 tahun. Trastuzumab dan ramoluzumab untuk pengobatan lini kedua pasien kanker lambung positif HER2 dapat sedikit meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Karena banyaknya contoh kegagalan obat terapeutik di bidang kanker lambung, nampaknya obat ini hanya meraih sedikit keberhasilan. Dalam status pengobatan kanker lambung stadium lanjut yang menantang ini, studi Keynote-012 yang dilakukan oleh Profesor Kei Muro dan rekan awalnya menunjukkan hasil positif, yang menunjukkan bahwa penghambat PD-L1 memiliki nilai terapeutik potensial pada kanker lambung lanjut.
Hasil studi Keynote-012 mengejutkan
Dalam studi Keynote-012, pasien PD-L1-positif dengan kanker lambung stadium lanjut menerima pembrolizumab antibodi anti-PD-1 sampai perkembangan penyakit atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Studi ini menyaring total 162 pasien dengan kanker lambung stadium lanjut, dimana 65 (40%) positif untuk ekspresi PD-L1, dan akhirnya 39 (24%) pasien terdaftar dalam studi fase 1B multisenter internasional ini. Menariknya, 17 dari 32 pasien (53%) mengalami regresi tumor; 8 dari 36 (22%) pasien dengan kemanjuran yang dapat dievaluasi telah mengkonfirmasi remisi parsial. Tingkat remisi ini konsisten dengan hasil uji coba imunoterapi pada kanker lain, dengan waktu respons rata-rata 40 minggu, dan 4 dari 36 pasien (11%) dengan remisi penyakit tidak menunjukkan perkembangan penyakit pada waktu pelaporan. Seperti yang diharapkan, 9 pasien (23%) mengalami efek samping terkait imun. Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping terkait kekebalan. Dibandingkan dengan 11% hingga 30% pasien dalam uji coba kemoterapi lini kedua, hasilnya sangat mengejutkan. Mengingat fakta bahwa hasil kelangsungan hidup dari uji klinis kanker lambung internasional baru-baru ini dipengaruhi oleh perbedaan regional, Kei Muro dan rekannya lebih jauh membuktikan bahwa kelangsungan hidup pasien Asia dan non-Asia dalam uji coba Keynote-012 adalah serupa.
Dapatkah ekspresi PD-L1 memprediksi kemanjuran imunoterapi?
Skrining tes Keynote-012 menggunakan imunohistokimia untuk mendeteksi ekspresi PD-L1. Pasien dengan sel tumor, sel imun, atau dua massa sel ini perlu mengekspresikan setidaknya 1% PD-L1 agar memenuhi syarat untuk uji coba. Penulis kemudian menilai kembali status PD-L1 menggunakan pengujian yang berbeda. Hasil assay kedua menunjukkan bahwa ekspresi PD-L1 pada sel imun, bukan sel tumor, berhubungan dengan efikasi pembrolizumab pada kanker lambung. Kedua, 8 dari 35 spesimen biopsi yang dapat dievaluasi memiliki hasil PD-L1 negatif. Hasil ini menunjukkan kompleksitas analisis PD-L1 secara umum, terutama evaluasi biomarker untuk kanker lambung. Penyimpangan ini mungkin disebabkan oleh perubahan dinamis pada ekspresi PD-L1 setelah pengobatan, perbedaan metode evaluasi, dan heterogenitas kanker lambung. Oleh karena itu, tidak jelas apakah dalam uji klinis sebelumnya tanpa skrining biomarker, beberapa pasien dengan pasien yang tampaknya negatif PD-L1 yang menerima pengobatan obat anti-PD1 untuk remisi penyakit terkait dengan heterogenitas ekspresi biomarker, atau apakah ada korelasi yang nyata. antara biomarker dan kemanjuran. Diperlukan penelitian lebih lanjut
Metode terbaik untuk mengevaluasi ekspresi PD-L1 dan apakah itu biomarker prediktif yang benar dan efektif dalam imunoterapi kanker lambung. Para penulis juga melaporkan hasil awal ekspresi gen interferon gamma sebagai biomarker untuk prediksi independen lesi jaringan primer. Jika hasil ini diverifikasi, mungkin membantu menghindari beberapa masalah terkait imunohistokimia di masa mendatang.
Masalah yang perlu dipikirkan lebih lanjut
Tentu saja, uji sampel kecil seperti Keynote-012 pasti memiliki beberapa masalah. Pertama, tidak jelas apakah ada interaksi antara kemoterapi yang diterima di masa lalu dan kemanjuran pembrolizumab. Meskipun beberapa pasien yang merespons hanya menerima kemoterapi lini pertama atau kurang sebelum pembrolizumab, sebagian besar (63%) pasien yang merespons telah menerima terapi antitumor lini kedua atau lebih. Selain itu, Keynote-012 adalah sampel kecil dari uji klinis awal dan tidak dapat dimasukkan pada sebagian besar pasien dengan kanker lambung stadium lanjut dengan kelangsungan hidup yang singkat, yang dapat membuat tingkat respons yang relatif lambat terkait imunoterapi dan kesalahan sesekali.
Hasil kemajuan hampir tidak meyakinkan. Beberapa uji klinis yang sedang berlangsung mencoba untuk menentukan jendela waktu imunoterapi yang optimal untuk pasien kanker lambung. Kedua, meskipun secara teori, pasien dengan kanker lambung dengan mikrosom tidak stabil harus lebih cocok untuk imunoterapi, dan
Dalam uji coba Keynote-012, hanya setengah dari pasien dengan ketidakstabilan mikrosatelit yang diobati dengan pembrolizumab merespons. Subtipe kanker lambung ini menyumbang 22% dari total pasien kanker lambung dan layak untuk diteliti lebih lanjut. Terakhir, parameter yang mengevaluasi hasil positif dari uji klinis imunoterapi kanker lambung ini juga perlu dipertimbangkan dengan cermat. Proporsi pasien yang mengalami remisi penyakit pada uji coba Keynote-012 lebih kecil dibandingkan pada uji coba RAINBOW dengan paclitaxel dan kombinasi ramolizumab. Faktanya, uji Keynote-012 negatif dari definisi statistik murni. Pasien yang menanggapi pengobatan tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Ke depan, uji klinis yang sedang berlangsung juga perlu memperhatikan masalah tersebut.
Uji klinis yang terkait dengan perawatan anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 telah sangat berhasil pada melanoma. Sebagai perbandingan, hasil uji coba Keynote-012 tampak sedikit optimis. Namun angka kematian tahunan kanker lambung di seluruh dunia adalah tiga kali lipat dari angka kematian melanoma ganas, sehingga hasil penelitian ini masih sangat penting. Bagi sebagian besar pasien kanker lambung yang kurang pengobatan yang efektif, temuan saat ini merupakan langkah pertama yang menarik untuk mencapai remisi penyakit dalam jangka panjang.
